Η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι χρόνια, συστηματική, φλεγμονώδης αυτοάνοση νόσος. Ο πρωταρχικός ιστός-στόχος της είναι ο αρθρικός υμένας, αλλά η υμενίτιδα που προκαλεί οδηγεί σε καταστροφή και επακόλουθη λειτουργική έκπτωση των αρθρώσεων. Υπολογίζεται ότι η ρευματοειδής αρθρίτιδα προσβάλει το 1% του γενικού πληθυσμού, δείχνοντας «προτίμηση» στις γυναίκες. Εμφανίζεται κυρίως μεταξύ 35-55 ετών, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι άλλες ηλικιακές ομάδες είναι απρόσβλητες από αυτήν. Είναι χαρακτηριστικό ότι μεταξύ των πασχόντων υπάρχουν και παιδιά ηλικίας 10 μηνών.
Οι θεραπευτικές επιλογές για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα στοχεύουν είτε στην ανακούφιση των συμπτωμάτων (στεροειδή και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη) είτε στην καθυστέρηση ή αναστολή της προόδου της νόσου (φάρμακα τροποποιητικά της νόσου). Σχετικά πρόσφατη προσθήκη στη θεραπευτική φαρέτρα των ρευματολόγων αποτελούν οι βιολογικοί παράγοντες, όπως οι αναστολείς του TNF (Tumor Necrosis Factor) ή τα anti-CD20+μονοκλωνικά αντισώματα.
Η ελπίδα της μεταμόσχευσης κυττάρων
Παρά την πληθώρα φαρμάκων, η τιθάσευση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας δεν είναι πάντοτε εφικτή και η ανάγκη για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις, οι οποίες θα είναι ασφαλείς και χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες, παραμένει.
Για τον λόγο αυτόν Έλληνες ερευνητές θέλησαν να αξιοποιήσουν την εμπειρία τους στην αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών στελεχιαίων κυττάρων, η οποία σε αρκετά αυτοάνοσα νοσήματα φάνηκε να είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Ετσι, σε συνεργασία με συναδέλφους τους από το Τμήμα Γενετικής, Ανάπτυξης και Μοριακής Βιολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, οι ερευνητές θέλησαν να αξιολογήσουν τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης μεσεγχυματικών κυττάρων μυελού των οστών σε πειραματόζωα-μοντέλα για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Τα κύτταρα αυτά διαθέτουν ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες και ως σήμερα έχουν δοκιμαστεί σε μια σειρά πειραματικά μοντέλα αυτοάνοσων νοσημάτων (αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα, ερυθηματώδης λύκος, σακχαρώδης διαβήτης, αυτοάνοση εντεροπάθεια και πειραματική κολίτιδα) με ενθαρρυντικά αποτελέσματα.
Αρχικά οι έλληνες ερευνητές κατέδειξαν σε πειράματα in vitro (στον δοκιμαστικό σωλήνα) ότι παράγοντες που εκκρίνονται από τα μεσεγχυματικά κύτταρα του μυελού των οστών είχαν την ικανότητα να αναστέλλουν τη δράση των κυττάρων που συμμετέχουν ενεργά στην εκδήλωση των συμπτωμάτων της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, όπως τα Τ-λεμφοκύτταρα και τα κύτταρα του αρθρικού υμένα (συνοβιοκύτταρα – FLS). Οπως εξήγησε μιλώντας ο καθηγητής κ. Αναγνωστόπουλος, «τα μεσεγχυματικά κύτταρα του μυελού των οστών αφενός προσελκύουν τα Τ-λεμφοκύτταρα και αφετέρου αναστέλλουν την έντονη διεισδυτική ικανότητα και τον υπέρμετρο πολλαπλασιασμό των κυττάρων του αρθρικού υμένα. Με άλλα λόγια, αναστέλλουν τα φαινόμενα που συμβάλλουν στην υπερπλασία του αρθρικού υμένα και στη διάβρωση της άρθρωσης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα».
Το φάρμακο Bortezomib
Ενθαρρυμένοι από τα αποτελέσματα του in vitro πειραματισμού, οι ερευνητές θέλησαν να εξετάσουν την ικανότητα των μεσεγχυματικών κυττάρων του μυελού των οστών in vivo (σε ζωντανούς οργανισμούς). Ετσι χρησιμοποίησαν δύο ειδών πειραματόζωα-μοντέλα για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, ένα αυτόματο (τα ποντικάκια είναι γενετικά σχεδιασμένα να αναπτύσσουν τη νόσο) και ένα επαγόμενο (τα ποντικάκια αναπτύσσουν τη νόσο μόνο ύστερα από ένα κατάλληλο ερέθισμα).
Στη συνέχεια, οι Έλληνες επιστήμονες διερεύνησαν τη δράση του Bortezomib (Bzb). Πρόκειται για ένα φάρμακο που έχει εγκριθεί για κλινική χρήση στο πολλαπλό μυέλωμα. Η δράση του συνίσταται στην αναστολή του πρωτεασώματος και ειδικότερα στην αναστολή της δράσης ενός μεταγραφικού παράγοντα (NF-κB), πράγμα που αυξάνει την ευαισθησία των κυττάρων του όγκου στη χημειοθεραπεία και επάγει την απόπτωσή τους (τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο).
Η υπόθεση της ερευνητικής ομάδας ήταν ότι το Bortezomib δυνητικά θα ασκούσε ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση στη ρευματοειδή αρθρίτιδα (καθώς μέσω αναστολής της δράσης του NF-κΒ θα επηρέαζε τους σημαντικότερους διαμεσολαβητές της φλεγμονής). Οπως περιέγραψε η κυρία Γιαννάκη, αιματολόγος και υπεύθυνη της μονάδας ΜΓΚΘ της Αιματολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου Παπανικολάου, «η υπόθεσή μας επαληθεύτηκε: το φάρμακο Bortezomib βελτίωσε θεαματικά την αρθρίτιδα, κλινικά και ιστολογικά, όταν χορηγήθηκε ακόμη και σε προχωρημένη φάση νόσου, περιορίζοντας σημαντικά τη φλεγμονή και την οστική διάβρωση. Η δράση του αποδείχθηκε πλειοτροπική, επιτυγχάνοντας: α) αναστολή του πολλαπλασιασμού και επαγωγή της απόπτωσης των κύριων κυτταρικών πληθυσμών που συμμετέχουν στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, β) μείωση της έντονης διεισδυτικής ικανότητας των αρθριτικών συνοβιοκυττάρων, γ) τροποποίηση των εκκρινόμενων κυτοκινών σε καλλιέργειες λεμφοκυττάρων, δ) μείωση της λεμφοκυτταρικής διήθησης στον σπλήνα και στις αρθρώσεις, καθώς και ελάττωση της αγγειογένεσης και της φλεγμονής στις αρθρώσεις των προσβεβλημένων πειραματόζωων, ε) οστεογενετική δραστηριότητα, με σημαντική υποχώρηση των οστικών βλαβών σε απεικονιστικό έλεγχο με αξονική τομογραφία».
Προς βιώσιμη θεραπευτική λύση
Τα θετικά αποτελέσματα της χρήσης του Bortezomib προφανώς ικανοποίησαν τους έλληνες ερευνητές αλλά δεν ήταν αρκετά. Οπως εξήγησε η κυρία Γιαννάκη, «το Bortezomib φαίνεται ότι μπορεί να αποτελέσει έναν πολλά υποσχόμενο νέο παράγοντα στην αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, που όμως θα απαιτεί μακροχρόνια χορήγηση για συντήρηση του θεραπευτικού αποτελέσματος αλλά και θα συνδέεται με τις γνωστές, από τη χρήση του στο πολλαπλό μυέλωμα, ανεπιθύμητες δράσεις (περιφερική νευροπάθεια, ιογενείς λοιμώξεις, θρομβοπενία), οι οποίες μπορεί να δημιουργήσουν δυσανεξία σε χρόνια χρήση του φαρμάκου».
Οι ανεπιθύμητες δράσεις του Bortezomib, σε συνδυασμό με το γεγονός ότι θα έπρεπε να χορηγείται για μεγάλο διάστημα, οδήγησαν τους ερευνητές στην παρακάτω σκέψη: Θα ήταν άραγε δυνατόν να αξιοποιήσουν τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του φαρμάκου έτσι ώστε να δημιουργήσουν στις αρθρώσεις το κατάλληλο μικροπεριβάλλον που θα επέτρεπε στα μεσεγχυματικά κύτταρα του μυελού των οστών να δράσουν; Μια τέτοια προσέγγιση θα είχε το θετικό της μικρής διάρκειας χορήγησης του φαρμάκου (άρα και μείωση των πιθανών ανεπιθύμητων παρενεργειών) και, εφόσον αποδεικνυόταν επιτυχής, θα μπορούσε να σημάνει την καταστολή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.
Οπως μας είπε η κυρία Γιαννάκη, «θελήσαμε να διερευνήσουμε αν μια σύντομη προθεραπεία με Bortezomib στην έναρξη των συμπτωμάτων της πειραματικής αρθρίτιδας μπορεί να καταστείλει το έντονα φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον της νόσου και να επιτραπεί έτσι στα μεσεγχυματικά κύτταρα του μυελού των οστών να δράσουν θεραπευτικά». Το αποτέλεσμα δικαίωσε τις δύο ερευνητικές ομάδες: όντως η μεταμόσχευση μεσεγχυματικών κυττάρων του μυελού των οστών μετά την καταστολή των έντονων φλεγμονωδών φαινομένων της αρθρίτιδας από την προθεραπεία με Bortezomib οδήγησε σε σταθερή ύφεση, κλινική και ιστολογική, της αρθρίτιδας, επαναφέροντας στο φυσιολογικό σημαντικούς δείκτες της φλεγμονής και της νόσου. «Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι η μικρής διάρκειας προθεραπεία με Bortezomib επαναφέρει τις “αμβλυμένες” _ στο έντονα φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον της ρευματοειδούς αρθρίτιδας _ ιδιότητες των μεσεγχυματικών κυττάρων του μυελού των οστών και εξασφαλίζει σημαντικό κλινικό όφελος και θεωρητικά ασφαλέστερο προφίλ τοξικότητας» σημείωσε η ελληνίδα ερευνήτρια.
Αναστασία Παπαδοπούλου
Η παραπάνω εργασία, η οποία εκπονήθηκε στο πλαίσιο διδακτορικής διατριβής και στην παρούσα φάση ετοιμάζεται προς δημοσίευση, βραβεύτηκε με το βραβείο του Νέου Ερευνητή στο Παγκόσμιο Συνέδριο Κυτταρικής Θεραπείας 2011 στο Ρότερνταμ (17th ISCT Annual Meeting, May 18-21, 2011), το οποίο απονεμήθηκε στη διδάκτορα κυρία Αναστασία Παπαδοπούλου.
Περιττό να πούμε ότι η επιτυχής συνεργασία των δύο ερευνητικών ομάδων δεν σταματά εδώ. Επόμενος στόχος τους είναι να δουν τα ευρήματά τους να επαληθεύονται σε ανθρώπους, προχωρώντας σε καλά σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές. Οπως χαρακτηριστικά μάς είπε η κυρία Γιαννάκη, «η ομάδα μας προτείνει ότι τόσο μια χρόνια αγωγή με Bortezomib όσο και ο συνδυασμός μιας σύντομης προθεραπείας με Bortezomib και επακόλουθης χορήγησης μεσεγχυματικών κυττάρων του μυελού των οστών μπορεί να αποτελέσουν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές στην ανθεκτική ρευματοειδή αρθρίτιδα και αξίζει να δοκιμαστούν κλινικά».
Στοιχεία για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα
- Η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι ένα χρόνιο αυτοάνοσο νόσημα το οποίο προκύπτει από την επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος στον αρθρικό υμένα. Η καταστροφή του αρθρικού υμένα συνεπάγεται αρχικά μείωση της παραγωγής του αρθρικού υγρού (το οποίο παράγεται από τα κύτταρα του αρθρικού υμένα) και βαθμηδόν καταστροφή του χόνδρου και του οστού.
- Βασικά συμπτώματα της νόσου είναι ο πόνος και το οίδημα των αρθρώσεων αλλά μπορεί να υπάρχουν και συνοδά συμπτώματα όπως πυρετός, κόπωση και μια γενική αίσθηση καχεξίας. Καθώς η νόσος εξελίσσεται παρατηρείται μια βαθμιαία απώλεια της κινητικότητας των αρθρώσεων.
- Συχνότερα προσβάλλονται οι αρθρώσεις των καρπών και των δαχτύλων, αλλά η προσβολή μπορεί να επεκτείνεται και σε άλλες αρθρώσεις όπως τα γόνατα και οι αγκώνες αλλά και οι αρθρώσεις του μηριαίου οστού και των ώμων.
- Η νόσος ποικίλλει σε σφοδρότητα από ασθενή σε ασθενή. Επίσης ποικίλλει κατά τη διάρκεια της εξέλιξής της: περίοδοι ήπιας νόσου μπορεί να εναλλάσσονται με περιόδους εξάρσεων.
- Υπολογίζεται ότι το 1% του γενικού πληθυσμού ταλαιπωρείται από ρευματοειδή αρθρίτιδα και τις συγγενικές της σπονδυλοαρθροπάθειες (αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα).
- Αν και ο μέσος όρος ηλικίας για την εμφάνιση της νόσου είναι τα 35-55 έτη, από ρευματοειδή αρθρίτιδα μπορεί να πάσχουν ακόμη και πολύ μικρά παιδιά.
- Οι γυναίκες εμφανίζουν τη νόσο με συχνότητα 2,5 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με τους άνδρες.
- Η επίδραση της νόσου στη ζωή των ασθενών είναι τεράστια: μία στις τέσσερις γυναίκες ασθενείς αναγκάζεται να διακόψει την εργασία της την πρώτη τετραετία μετά τη διάγνωσή της, ενώ ένας στους τρεις ασθενείς (άνδρες και γυναίκες) τη διακόπτει στην πρώτη δεκαετία.
- Η επίδραση στη ζωή των ασθενών έχει ως συνέπεια ένα μεγάλο ποσοστό εξ αυτών να πάσχει επίσης από κατάθλιψη.
