Novartis: Δεκτή από τον EMA η αίτηση άδειας κυκλοφορίας της ερενουμάμπης για την πρόληψη της ημικρανίας

Η Novartis ανακοίνωσε ότι ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) έκανε δεκτή την αίτηση άδειας κυκλοφορίας (ΑΑΚ) που υπέβαλε η εταιρεία για το AMG 334 (erenumab), με στόχο την πρόληψη της ημικρανίας.

Η ερενουμάμπη είναι ένα αντι-CGRP μονοκλωνικό αντίσωμα που έχει αναπτυχθεί για την πρόληψη της ημικρανίας. Αποτελεί το μόνο που είναι πλήρως ανθρώπινο και δεσμεύεται εκλεκτικά στον υποδοχέα του CGRP, το οποίο θεωρείται ότι διαδραματίζει κύριο ρόλο στην πρόκληση του εξουθενωτικού πόνου της ημικρανίας.¹

«Η Novartis, εδώ και πολλά χρόνια, πρωταγωνιστεί στον επαναπροσδιορισμό της κλινικής πρακτικής στον τομέα της νευρολογίας, με την κυκλοφορία καινοτόμων φαρμάκων για αυτούς που έχουν τη μεγαλύτερη ανάγκη. Ανυπομονούμε να συνεχίσουμε αυτή την παράδοση συνεργαζόμενοι με τις ευρωπαϊκές υγειονομικές αρχές για τον στόχο μας, που είναι να κάνουμε το erenumab, το πλήρες ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμά μας, την πρώτη, εδώ και μια δεκαετία, νέα θεραπεία την οποία θα έχουν στη διάθεσή τους οι ασθενείς με ημικρανία», δήλωσε ο Vas Narasimhan, Global Head Drug Development και Chief Medical Officer της Novartis.

Η υποβολή στον EMA για έγκριση περιλαμβάνει δεδομένα από τέσσερις κλινικές μελέτες Φάσης II και III, στις οποίες συμμετείχαν περισσότεροι από 2.600 ασθενείς με τέσσερις ή περισσότερες ημέρες με ημικρανία ανά μήνα. Αυτά και άλλα δεδομένα παρουσιάστηκαν στο 3ο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Ακαδημίας Νευρολογίας (24-27 Ιουνίου 2017, Άμστερνταμ, Ολλανδία).

Σε όλο το φάσμα του ολοκληρωμένου κλινικού προγράμματος, η ερενουμάμπης επέδειξε κλινικά και στατιστικά σημαντική και διατηρούμενη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στη μείωση του αριθμού ημερών με ημικρανία ανά μήνα. Το erenumab επέφερε επίσης σημαντικές βελτιώσεις στην επίδραση που είχε η ημικρανία στην ανικανότητα και την ποιότητα ζωής των ασθενών (συναισθηματική ευεξία και καθημερινή ζωή, όπως χαμένες εργάσιμες ημέρες ή χρόνος μακριά από την οικογένεια και τους φίλους), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σε όλες τις μελέτες, το προφίλ ασφάλειας της ερενουμάμπης ήταν συγκρίσιμο με αυτό του εικονικού φαρμάκου.^2,3,4 Επιπλέον, βρίσκεται σε εξέλιξη μια δοκιμή επέκτασης, η οποία αξιολογεί τη μακροπρόθεσμη ασφάλειά του σε ανθρώπους που πάσχουν από ημικρανία για έως και 5 έτη.

Η ημικρανία είναι ένα χρόνιο νευρολογικό νόσημα που χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια μέτριας έως σοβαρής κεφαλαλγίας που συνήθως είναι σφύζουσα, συχνά στη μία πλευρά του κεφαλιού, και συνοδεύεται από ναυτία, έμετο και ευαισθησία στο φως, τους ήχους και τις οσμές.^5,6 Η ημικρανία επιδρά έντονα και περιοριστικά στις ικανότητες ενός ατόμου να πραγματοποιεί τις καθημερινές του δραστηριότητες, ενώ, σύμφωνα με την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, αποτελεί μία από τις δέκα κύριες αιτίες πρόκλησης ανικανότητας  στους άνδρες και τις γυναίκες.^7,8 Παραμένει μία περιοχή με σημαντική, μη ικανοποιούμενη ιατρική ανάγκη. Οι υπάρχουσες προληπτικές θεραπείες προέρχονται από άλλες ενδείξεις και συχνά συσχετίζονται με κακή ανεκτικότητα και έλλειψη αποτελεσματικότητας, κάτι που οδηγεί σε ολοένα και μεγαλύτερα ποσοστά διακοπής και δυσαρέσκεια μεταξύ των ασθενών.^9,10

Η Novartis και η Amgen θα κυκλοφορήσουν από κοινού το AMG 334 (erenumab) στην αγορά των ΗΠΑ. Η Amgen έχει τα αποκλειστικά δικαιώματα εμπορικής διάθεσης του φαρμάκου στην Ιαπωνία, ενώ η Novartis διατηρεί τα αποκλειστικά εμπορικά δικαιώματα στον υπόλοιπο κόσμο. Οι δύο εταιρείες θα συνεχίσουν από κοινού την παγκόσμια ανάπτυξη του φαρμάκου.¹¹

Σχετικά με το Πρόγραμμα Κλινικών Δοκιμών του AMG 334 (erenumab)

Το erenumab μελετήθηκε εκτεταμένα σε διάφορες μεγάλης κλίμακας, παγκόσμιες, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς του στην πρόληψη της ημικρανίας, σε περισσότερους από 2.600 ασθενείς. Έχει  τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας με το μεγαλύτερο χρόνο παρακολούθησης από όλες τις θεραπείες κατά του CGRP, ενώ βρίσκεται σε εξέλιξη μια δοκιμή επέκτασης που αξιολογεί την αποτελεσματικότητα για διάστημα έως και πέντε ετών.

Σχετικά με τη μελέτη Φάσης ΙΙ για το AMG 334 (erenumab) στη χρόνια ημικρανία

Αυτή η βασική μελέτη Φάσης II είναι μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη 12 εβδομάδων, η οποία αξιολογεί την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του erenumab στην πρόληψη της χρόνιας ημικρανίας (με τον όρο αυτό εννοούμε τουλάχιστον 15 ημέρες με κεφαλαλγία ανά μήνα, από τις οποίες οκτώ ή περισσότερες εμφανίζουν χαρακτηριστικά ημικρανίας, για διάστημα μεγαλύτερο των τριών μηνών).¹²

Στη μελέτη, 667 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν άπαξ μηνιαίως και με υποδόρια χορήγηση εικονικό φάρμακο ή erenumab των 70mg ή των 140mg σε αναλογία 3:2:2 αντίστοιχα.¹² Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν κατά μέσο όρο 18 ημέρες με ημικρανία ανά μήνα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή των ημερών με ημικρανία ανά μήνα από την έναρξη έως τις τελευταίες τέσσερις εβδομάδες της φάσης θεραπείας 12 εβδομάδων στους ασθενείς με χρόνια ημικρανία (ο αριθμός ημερών με ημικρανία μεταξύ των εβδομάδων 9 και 12).¹²

Σχετικά με τις μελέτες Φάσης ΙΙΙ για το AMG 334 (erenumab) στην επεισοδιακή ημικρανία

Η STRIVE (NCT02456740) είναι μια παγκόσμια, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ, διάρκειας 24 εβδομάδων, η οποία αξιολογεί την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του erenumab στην πρόληψη της επεισοδιακής ημικρανίας (με τον όρο αυτό εννοούμε έως 14 ημέρες με ημικρανία ανά μήνα).¹³ Στη μελέτη, 955 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν άπαξ μηνιαίως και με υποδόρια χορήγηση εικονικό φάρμακο ή erenumab (70mg ή 140mg) σε αναλογία 1:1:1.¹³

Οι ασθενείς είχαν από 4 έως 14 ημέρες με ημικρανία κάθε μήνα, με 8,3 ημέρες με ημικρανία ανά μήνα κατά μέσο όρο κατά την έναρξη.¹³ Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή του μέσου αριθμού ημερών με ημικρανία ανά μήνα από την έναρξη μέχρι το διάστημα των τελευταίων τριών μηνών της διπλά τυφλής φάσης θεραπείας της μελέτης (μήνες 4, 5 και 6).¹³

Η μελέτη ARISE (NCT02483585) είναι μια παγκόσμια, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη Φάσης III, διάρκειας 12 εβδομάδων, η οποία αξιολογεί την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του erenumab στην πρόληψη της επεισοδιακής ημικρανίας.¹⁴ Στη μελέτη, 577 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν άπαξ μηνιαίως και με υποδόρια χορήγηση εικονικό φάρμακο ή erenumab (70mg) σε αναλογία 1:1.¹⁴ Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στην ARISE είχαν από 4 έως 14 ημέρες με ημικρανία ανά μήνα, με περίπου 8,3 ημέρες με ημικρανία ανά μήνα κατά μέσο όρο κατά την έναρξη.¹⁴ Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή των ημερών με ημικρανία ανά μήνα από την έναρξη έως τις τελευταίες τέσσερις εβδομάδες της φάσης θεραπείας 12 εβδομάδων στους ασθενείς με επεισοδιακή ημικρανία (ο αριθμός ημερών με ημικρανία μεταξύ των εβδομάδων 9 και 12).¹⁴

Σχετικά με την ερενουμάμπη

Η ερενουμάμπη είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που έχει σχεδιαστεί ειδικά για τη στόχευση και τον αποκλεισμό του υποδοχέα του πεπτιδίου που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP), το οποίο θεωρείται ότι διαδραματίζει κύριο ρόλο στην πρόκληση του εξουθενωτικού πόνου της ημικρανίας.¹⁵ Το erenumab έχει μελετηθεί σε διάφορες μεγάλης κλίμακας, παγκόσμιες, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς του στην πρόληψη της ημικρανίας. 

Σχετικά με την ημικρανία

Η ημικρανία είναι ένα ξεχωριστό νευρολογικό νόσημα. Χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια μέτριας έως σοβαρή κεφαλαλγίας που συνήθως είναι σφύζουσα, συχνά στη μία πλευρά του κεφαλιού, και συνοδεύεται από ναυτία, έμετο και ευαισθησία στο φως, τους ήχους και τις οσμές.^5,6 Η ημικρανία συσχετίζεται με ανικανότητα και μειωμένη ποιότητα ζωής για τον ασθενή, καθώς και με οικονομικό κόστος για την κοινωνία.⁸ Επιδρά έντονα και περιοριστικά στις ικανότητες ενός ατόμου να πραγματοποιεί τις καθημερινές του δραστηριότητες, ενώ, σύμφωνα με την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, αποτελεί μία από τις δέκα κύριες αιτίες πρόκλησης ανικανότητας ετών στους άνδρες και τις γυναίκες.⁷ Εξακολουθεί να τυγχάνει ανεπαρκούς διάγνωσης και θεραπείας.^8,9

Οι υπάρχουσες προληπτικές θεραπείες προέρχονται από άλλες ενδείξεις και συχνά συσχετίζονται με κακή ανεκτικότητα και έλλειψη αποτελεσματικότητας, κάτι που οδηγεί σε ολοένα και μεγαλύτερα ποσοστά διακοπής και δυσαρέσκεια μεταξύ των ασθενών.¹⁰ Η αιτία και οι παράγοντες πυροδότησης της ημικρανίας δεν έχουν κατανοηθεί πλήρως, καθώς καμία ημικρανία δεν είναι ίδια με κάποια άλλη.

Ωστόσο, πιστεύεται εδώ και αρκετό καιρό ότι το πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP) παίζει ρόλο στους υποκείμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της ημικρανίας.¹⁶ Το CGRP είναι ένα μόριο το οποίο δεσμεύεται στο σύμπλοκο υποδοχέα του CGRP και θεωρείται ότι είναι υπεύθυνο για τη μετάδοση των σημάτων του πόνου που σχετίζονται με την ημικρανία.¹⁷ Έχει διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα του CGRP αυξάνονται κατά την εμφάνιση των συμπτωμάτων της ημικρανίας και επιστρέφουν στο κανονικό όταν υποχωρεί ο πόνος της ημικρανίας.¹⁸ Το CGRP εμπλέκεται επίσης στην αγγειοδιαστολή και την αισθητηριακή μετάδοση που λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια μιας ημικρανίας.¹⁵

Παραπομπές

1. Cernuda-Morollón E, Larrosa D, Ramón C, Vega J, Martínez-Camblor P, Pascual J. Interictal increase of CGRP levels in peripheral blood as a biomarker for chronic migraine. 2013 Oct 1;81(14):1191-6. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a6cb72.
2. Novartis presents new positive data at EHMTIC showing AMG 334 significantly reduces monthly migraine days in chronic migraine. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-presents-new-positive-data-ehmtic-showing-amg-334-significantly-reduces. Accessed June 2017.
3. Novartis announces Phase III study shows AMG 334 significantly reduces monthly migraine data in people with episodic migraine. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-phase-iii-study-shows-amg-334-significantly-reduces-monthly. Accessed June 2017.
4. Novartis announces AMG 334 significantly reduces monthly migraine days in second pivotal Phase III episodic migraine study. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-amg-334-significantly-reduces-monthly-migraine-days-second. Accessed June 2017.
5. Migraine Research Foundation. Migraine Fact Sheet. 2015. http://www.migraineresearchfoundation.org/fact-sheet.html. Accessed June 2017.
6. National Institute for Neurological Disorders and Stroke. https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Migraine-Information-Page (link is external). Accessed June 2017.
7. World Health Organization. Estimates for 2000-2012. Disease Burden. 2012.
8. World Health Organization. Headache disorders. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs277/en/ (link is external). Accessed June 2017.
9. Diamond S et al. Patterns of Diagnosis and Acute and Preventive Treatment for Migraine in the United States: Results from the American Migraine Prevalence and Prevention Study. Headache. 2007;47(3):355-63.
10. Hepp Z, et al. Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia. 2015; 35(6):478-88.
11. Novartis expands global collaboration with Amgen to commercialize first-in-class AMG 334 (erenumab) program in migraine prevention in the US and Canada https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-expands-global-collaboration-amgen-commercialize-first-class-amg-334 Accessed June 2017.
12. gov A study to evaluate the Efficacy and Safety of AMG 334 in Chronic Migraine Prevention. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02066415?term=20120295&rank=1(Link Accessed June 2017.
13. gov. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of AMG 334 in Migraine Prevention (STRIVE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02456740 (link is external). Accessed June 2017.
14. gov. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of AMG 334 Compared to Placebo in Migraine Prevention (ARISE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02483585?term=ARISE+amg+334&rank=1 (link is external). Accessed June 2017.
15. Bigal ME et al. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) and Migraine Current Understanding and State of Development. Headache. 2013;53(8):1230-1244
16. Russo AF. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): a new target for migraine. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:533-552.
17. Hansen JM et al. Calcitonin gene-related peptide triggers migraine-like attacks in patients with migraine with aura. Cephalalgia. 2010; 30(10):1179-86.
18. Lassen et al. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. 2002 Feb;22(1):54-61. Available http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11993614.