Για να καταπολεμήσει αποτελεσματικά μια λοίμωξη, το σώμα πρέπει πρώτα να αισθανθεί ότι έχει εισβάλει κάποιο παθογόνο. Στη συνέχεια, ο προσβεβλημένος ιστός πρέπει να στείλει σήματα στο ανοσοποιητικό για να καταπολεμήσει τον εισβολέα. Η γνώση περισσότερων για αυτά τα πρώιμα στάδια αναγνώρισης των παθογόνων μπορεί να παρέχει στους επιστήμονες κρίσιμες ενδείξεις όσον αφορά την πρόληψη των λοιμώξεων ή τη θεραπεία των φλεγμονωδών ασθενειών που προκύπτουν από την υπερβολική αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος.
Αυτή ήταν η πρόθεση πίσω από μια νέα μελέτη, με επικεφαλής ερευνητές της Σχολής Κτηνιατρικής του Πανεπιστημίου της Πενσυλβανίας, που εξέτασαν τη μόλυνση με το παράσιτο Cryptosporidium. Όταν η ερευνητική ομάδα αναζήτησε τα πρώτα σήματα “κινδύνου” που εκπέμπονται από έναν ξενιστή που έχει μολυνθεί με το παράσιτο, τα εντόπισαν όχι στο ανοσοποιητικό κύτταρο, όπως θα περίμενε κανείς, αλλά στα επιθηλιακά κύτταρα που επικαλύπτουν τα έντερα, όπου το Cryptosporidium εγκαθίσταται κατά τη διάρκεια της λοίμωξης. Γνωστά ως εντεροκύτταρα, αυτά τα κύτταρα απορροφούν θρεπτικά συστατικά από το έντερο και στη μελέτη αποδείχθηκε ότι προειδοποιούν τον οργανισμό για κίνδυνο μέσω του μοριακού υποδοχέα NLRP6, ο οποίος είναι ένα συστατικό αυτού που ονομάζεται φλεγμονόσωμα.
“Μπορείτε να σκεφτείτε το φλεγμονόσωμα σαν το σύστημα συναγερμού σε ένα σπίτι”, λέει ο Boris Striepen, καθηγητής στο Τμήμα Παθοβιολογίας του Penn Vet και ανώτερος συγγραφέας της μελέτης που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Proceedings of the National Academy of Sciences. “Διαθέτει διάφορα εξαρτήματα -όπως μια κάμερα που παρακολουθεί την πόρτα και τους αισθητήρες στα παράθυρα- και όταν ενεργοποιείται, προειδοποιεί για κίνδυνο και στέλνει μια κλήση για βοήθεια. Τα κύτταρα έχουν τέτοια διαφορετικά συστατικά. Τώρα δίνουμε ίσως το πιο ξεκάθαρο παράδειγμα για το πώς ένας συγκεκριμένος υποδοχέας στο έντερο δρα ως αισθητήρας για μια σημαντική εντερική λοίμωξη”.
Συνήθως, λέει ο Striepen, οι ερευνητές έχουν επικεντρωθεί σε ανοσοκύτταρα, όπως μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα, ως τα πρώτα που ανιχνεύουν ξένους εισβολείς, αλλά αυτό το νέο εύρημα υπογραμμίζει ότι τα κύτταρα που συνήθως δεν θεωρούνταν μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος -στην παρούσα περίπτωση τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα- παίζουν βασικό ρόλο στον τρόπο με τον οποίο ξεκινά μια ανοσοαπόκριση.
“Υπάρχει ένα αυξανόμενο σώμα βιβλιογραφίας που εκτιμά πραγματικά τι κάνουν τα επιθηλιακά κύτταρα για να βοηθήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα να αισθανθεί τα παθογόνα”, είπε ο Adam Sateriale, πρώτος συγγραφέας της μελέτης. “Φαίνεται να είναι η πρώτη γραμμή άμυνας κατά των λοιμώξεων”.
Το εργαστήριο του Striepen έδωσε ιδιαίτερη προσοχή στο Cryptosporidium, το οποίο είναι η κύρια αιτία της διάρροιας που μπορεί να είναι θανατηφόρα σε μικρά παιδιά στις φτωχές χώρες. Το Cryptosporidium αποτελεί επίσης απειλή για άτομα που ζουν σε πλούσιες χώρες, προκαλώντας το ήμισυ όλων των επιδημιών που προκαλούνται από το νερό στις Ηνωμένες Πολιτείες. Στην κτηνιατρική, είναι γνωστό ότι μολύνει τα μοσχάρια και αναστέλλει την ανάπτυξή τους. Αυτές οι λοιμώξεις δεν έχουν αποτελεσματική θεραπεία και κανένα εμβόλιο.
Στην τρέχουσα εργασία, οι ερευνητές αξιοποίησαν ένα είδος Cryptosporidium στα ποντίκια που πρόσφατα ανακαλύφθηκε ότι μιμείται την ανθρώπινη μόλυνση από πολλές απόψεις. Ενώ οι ερευνητές γνώριζαν ότι τα Τ κύτταρα βοηθούν στον έλεγχο του παρασίτου σε μεταγενέστερα στάδια της μόλυνσης, θέλησαν να μάθουν τι συμβαίνει στην αρχή.
Ο υποσιτισμός και η μόλυνση από Cryptosporidium συνδέονται μεταξύ τους. Η πρώιμη λοίμωξη με Cryptosporidium και η φλεγμονή του εντέρου κάνει τα παιδιά να υποσιτίζονται και να μειώνεται η ανάπτυξή τους. Ταυτόχρονα, τα παιδιά που υποσιτίζονται είναι πιο ευαίσθητα σε μολύνσεις. Οι μηχανισμοί πίσω από αυτό το φαινόμενο δεν είναι καλά κατανοητοί.
“Αυτό μας οδήγησε να σκεφτούμε ότι μερικοί από τους μηχανισμούς ανίχνευσης του κινδύνου που μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονή στο έντερο ίσως παίζουν ρόλο στο ευρύτερο πλαίσιο αυτής της μόλυνσης”, είπε ο Striepen.
Οι συσχετίσεις αυτές ενέπνευσαν την ερευνητική ομάδα να εξετάσει πιο προσεκτικά το φλεγμονόσωμα και τον αντίκτυπό του στην πορεία της μόλυνσης στα ποντίκια. Το έκαναν αφαιρώντας ένα βασικό συστατικό του φλεγμονώματος, ένα ένζυμο που ονομάζεται κασπάση-1 (caspase-1). Αποδείχθηκε ότι τα ζώα που δεν είχαν κασπάση-1 είχαν πολύ υψηλότερα επίπεδα μόλυνσης.
Περαιτέρω η μελέτη έδειξε ότι τα ποντίκια που δεν είχαν κασπάση-1 μόνο στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα υπέστησαν λοιμώξεις τόσο υψηλές όσο εκείνα που δεν είχαν καθόλου, καταδεικνύοντας τον κρίσιμο ρόλο του επιθηλιακού κυττάρου.
Η ερευνητική ομάδα έδειξε ότι, από μια ποικιλία υποψήφιων υποδοχέων, μόνο η απώλεια του υποδοχέα NLRP6 οδηγεί σε αποτυχία ελέγχου της λοίμωξης. Ο NLRP6 είναι ένας υποδοχέας που περιορίζεται σε επιθηλιακά κύτταρα και προηγούμενες μελέτες τον έχουν συνδέσει με την αίσθηση και τη διατήρηση σε απόσταση του εντερικού μικροβιώματος, των βακτηρίων που αποικίζουν εκ φύσεως το έντερο. Ωστόσο, τα πειράματα αποκάλυψαν ότι τα ποντίκια που δεν εκτέθηκαν ποτέ σε βακτήρια, και ως εκ τούτου δεν είχαν μικροβίωμα, ενεργοποίησαν επίσης το φλεγμονόσωμά τους κατά τη μόλυνση με Cryptosporidium -ένα σημάδι ότι αυτή η πτυχή της σηματοδότησης κινδύνου εμφανίζεται ως άμεση απόκριση σε μόλυνση από παράσιτα και ανεξάρτητα από την κοινότητα των βακτηρίων του εντέρου.
Για να εντοπίσουν το πώς η ενεργοποίηση του εντερικού φλεγμονώματος οδήγησε σε μια αποτελεσματική απόκριση, οι ερευνητές εξέτασαν ορισμένα από τα μόρια σηματοδότησης, τις κυτοκίνες, που συνήθως σχετίζονται με την ενεργοποίηση του φλεγμονώματος. Διαπίστωσαν ότι η μόλυνση οδηγεί σε απελευθέρωση της IL-18, και ότι εκείνα τα ζώα που δεν είχαν αυτήν την κυτοκίνη ή την ικανότητα απελευθέρωσής της παρουσίασαν πιο σοβαρή λοίμωξη.
“Όταν προσθέσετε την IL-18, μπορείτε να σώσετε αυτά τα ποντίκια”, είπε ο Sateriale, “αντιστρέφοντας σχεδόν τις επιπτώσεις της λοίμωξης”.
Οι ερευνητές πιστεύουν ότι πρέπει να γίνουν πολύ περισσότερα για να βρεθεί ένα εμβόλιο κατά του Cryptosporidium. Ωστόσο, λένε ότι τα ευρήματά τους βοηθούν να φωτίσουν σημαντικές πτυχές της αλληλεπίδρασης μεταξύ του παρασίτου, του ανοσοποιητικού συστήματος και της φλεγμονώδους απόκρισης.
