Οι λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL) -κοινώς γνωστές ως κακή χοληστερόλη- βρίσκονται εδώ και καιρό στο ραντάρ των επιστημόνων ως σημαντικός παράγοντας για τα καρδιακά εμφράγματα. Αλλά αυτοί οι μικροσκοπικοί ταραχοποιοί έχουν κρύψει την εσωτερική τους λειτουργία πίσω από έναν λαβύρινθο πολυπλοκότητας. Η απολιποπρωτεΐνη B100 (apoB100), μια από τις μεγαλύτερες πρωτεΐνες στο σώμα μας. Είναι το κύριο δομικό και λειτουργικό συστατικό της LDL, ωστόσο το μέγεθος και οι πολύπλοκες συσχετίσεις λιπιδίων έχουν θέσει σημαντικές προκλήσεις για δομικές μελέτες.
Σε μια νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature, ερευνητές του Πανεπιστημίου του Μιζούρι αποκάλυψαν το συγκεκριμένο σχήμα και τη δομή μιας από τις πιο σημαντικές αλλά πολύπλοκες πρωτεΐνες του σώματος: την απολιποπρωτεΐνη B100. Λειτουργώντας ως ένα είδος μοριακού εξωσκελετού, αυτή η πρωτεΐνη τυλίγεται στα σωματίδια LDL, επιτρέποντάς τους να ταξιδεύουν μέσω της κυκλοφορίας του αίματος.
Οι ερευνητές Zachary Berndsen και Keith Cassidy προσλήφθηκαν στο University of Missouri-Columbia λόγω της γνώσης τους σχετικά με την κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία, μια τεχνική που χρησιμοποιεί ηλεκτρόνια για τον προσδιορισμό της τρισδιάστατης δομής των βιολογικών μορίων. Αυτή η τεχνογνωσία, σε συνδυασμό με σημαντικές επενδύσεις υποδομής στο University of Missouri-Columbia, ιδιαίτερα στον Πυρήνα Ηλεκτρονικής Μικροσκοπίας στο κτίριο Roy Blunt NextGen Precision Health, κατέστησαν δυνατή την τελευταία τους ανακάλυψη.
«Αυτά τα κρυοηλεκτρονικά μικροσκόπια μας επιτρέπουν να βλέπουμε τα πράγματα σε πολύ υψηλότερη ανάλυση από τα παραδοσιακά μικροσκόπια που είναι γνωστά στους περισσότερους από εμάς», δήλωσε ο Berndsen, επίκουρος καθηγητής στην Ιατρική Σχολή του University of Missouri-Columbia. «Αντί να βλέπουμε απλώς το σχήμα ενός κυττάρου, για παράδειγμα, αυτά τα εργαλεία μας επιτρέπουν να δούμε τώρα πώς έχουν το σχήμα μεμονωμένες πρωτεΐνες, οι οποίες είναι χιλιάδες φορές μικρότερες από ένα τυπικό κύτταρο, και έτσι κάναμε την πρόσφατη ανακάλυψή μας».
«Συχνά σκεφτόμαστε τη χοληστερόλη ως καθαρά κακή, αλλά, γενικά, είναι στην πραγματικότητα ένα πολύ χρήσιμο και ωφέλιμο μόριο που εμπλέκεται σε πολλές σημαντικές διαδικασίες σε όλο το σώμα, όπως η οικοδόμηση ορμονών και η διατήρηση της ρευστότητας της κυτταρικής μεμβράνης», είπε ο Cassidy, επίκουρος καθηγητής βιολογικής φυσικής. «Με την ενσωμάτωση ενός νευρωνικού δικτύου AI που ονομάζεται AlphaFold και τις εικόνες κρυοηλεκτρονικής μικροσκοπίας, μπορέσαμε να πάρουμε μια ακόμη πιο λεπτομερή και υψηλότερης ανάλυσης εικόνα της δομής της ApoB100. Στην ιδανική περίπτωση, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε πιο στοχευμένες θεραπείες που μειώνουν τις καρδιακές παθήσεις -χωρίς να παρεμβαίνει σε όλα τα οφέλη που φέρνει η χοληστερόλη σε όλο το σώμα».
Το μεγαλύτερο μέρος της apoB100 εκκρίνεται από το ήπαρ συνδεδεμένο με μεγάλα (περίπου 30-80 nm) πλούσια σε τριγλυκερίδια σωματίδια που ονομάζονται VLDL, τα οποία περιέχουν άλλες ανταλλάξιμες απολιποπρωτεΐνες όπως η apoE και η apoC1. Μόλις εκκριθούν, τα VLDL υποβάλλονται σε ένα δυναμικό καταβολικό ταξίδι, παραδίδοντας το φορτίο των τριγλυκεριδίων, της χοληστερόλης και απολιποπρωτεΐνης στον περιφερειακό ιστό και σε άλλες λιποπρωτεΐνες. Καταβολίζονται διαδοχικά πρώτα σε μεσαίου μεγέθους σωματίδια και στη συνέχεια σε πιο μικρά (περίπου 18–30 nm), φτωχά σε τριγλυκερίδια αλλά πλούσια σε χοληστερόλη -τα τελευταία ονομάζονται LDL, ενώ η χοληστερόλη απομακρύνεται από την κυκλοφορία με την ενδοκυττάρωση που προκαλείται από τον υποδοχέα της (LDLR). Κατά τη διάρκεια αυτής της καταβολικής μετατροπής, ένα μόνο αντίγραφο της apoB100 παραμένει συνδεδεμένο με το σωματίδιο της λιποπρωτεΐνης για να συντονίζει τις βασικές διαμοριακές αλληλεπιδράσεις και για να διατηρεί τη δομή του σωματιδίου.
Πέρα από τις μεταβολικές τους λειτουργίες, οι λιποπρωτεΐνες που περιέχουν apoB100, ιδιαίτερα η LDL, είναι βασικοί παράγοντες στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης, μιας βασικής αιτίας θνησιμότητας παγκοσμίως. Σύμφωνα με την υπόθεση της σωρευτικής έκθεσης, η εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης είναι ανάλογη με τη συγκέντρωση της LDL στην κυκλοφορία και τη διάρκεια της έκθεσης, καθιστώντας τη μείωση της LDL θεραπευτικό μέσο. Αν και η διατροφή και ο τρόπος ζωής είναι οι κύριοι οδηγοί της δυσλιπιδαιμίας, υπάρχουν πολυάριθμες μεταλλάξεις στο γονίδιο APOB που μπορούν να διαταράξουν τη σωστή σύνθεση και μεταβολισμό της λιποπρωτεΐνης, με ορισμένες να οδηγούν σε πρώιμη έναρξη νόσου και θνησιμότητα. Ο προσδιορισμός της δομής της apoB100 υπόσχεται να αποκαλύψει σημαντικές γνώσεις σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς αυτών των διαταραχών, ενώ παρέχει τη βάση για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μέσων για τα λιπίδια.
Παρά τη σημασία της, η apoB100 έχει αντισταθεί από καιρό στον δομικό χαρακτηρισμό της λόγω του μεγέθους και της πολυπλοκότητάς της καθώς και της εκτεταμένης ετερογένειας στα παρασκευάσματα. Οι λιποπρωτεΐνςες που περιέχουν ApoB100 ποικίλλουν σημαντικά σε μέγεθος, σχήμα και χημική σύνθεση. Από τα μεγαλύτερα VLDL (διάμετρος περίπου 80 nm) έως τη μικρότερη LDL (διάμετρος περίπου 17 nm). Ωστόσο, ο μηχανισμός με τον οποίο το apoB100 προσαρμόζει αυτή την ετερογένεια είναι ασαφής. Η ApoB100 είναι η κύρια πρωτεΐνη των VLDL, IDL και LDL, τα οποία ποικίλλουν ως προς τη λιπιδική τους σύνθεση. Επομένως, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι μπορεί να συμβούν δομικές αλλαγές όταν συμβαίνουν αλλαγές στη λιπιδική σύνθεση.
Η νέα γνώση θα βοηθήσει τους ερευνητές να κατανοήσουν καλύτερα τις θεμελιώδεις πτυχές του μεταβολισμού του λίπους και της χοληστερόλης και θα μπορούσε επίσης να οδηγήσει στην ανάπτυξη καλύτερων, πιο εξειδικευμένων θεραπειών για την «κακή» χοληστερόλη, είπε ο Berndsen. «Οι πιο συνηθισμένοι τρόποι ελέγχου για τα επίπεδα χοληστερόλης δεν είναι επί του παρόντος πολύ συγκεκριμένοι», είπε. «Στο μέλλον, εάν μπορούμε να ελέγξουμε πόσα αντίγραφα της απολιποπρωτεΐνης B100 υπάρχουν στο αίμα σας, θα ήταν πιο ακριβής δείκτης κινδύνου για καρδιακές παθήσεις».
«Προσπαθούμε να γεφυρώσουμε το χάσμα μεταξύ της βασικής επιστήμης που κάνουμε τώρα και των εφαρμοσμένων οφελών για την υγεία στη συνέχεια», είπε ο Berndsen. «Η δουλειά μας μπορεί να συμβάλει προς όφελος της υγείας του ευρύτερου κοινού, επομένως είναι πολύ ικανοποιητικό να κάνουμε αυτό που κάνουμε».
Περισσότερες πληροφορίες: Zachary T. Berndsen, C. Keith Cassidy. The structure of apolipoprotein B100 from human low-density lipoprotein. Nature, 2024; DOI: 10.1038/s41586-024-08467-w.
