Η αιμοσφαιρίνη, που είναι υπεύθυνη για τη μεταφορά οξυγόνου στα ερυθρά αιμοσφαίρια, παίζει έναν παραβλεπόμενο -και ενδεχομένως πρωτοποριακό- αντιοξειδωτικό ρόλο στον εγκέφαλο.
Σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), η νόσος Πάρκινσον, η νόσος Αλτσχάιμερ και η γήρανση, τα εγκεφαλικά κύτταρα υφίστανται αδιάκοπη βλάβη από τα ανώμαλα (ή υπερβολικά) αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS).
Για δεκαετίες, οι επιστήμονες προσπαθούσαν να εξουδετερώσουν τις καταστροφικές ελεύθερες ρίζες με αντιοξειδωτικά φάρμακα, αλλά τα περισσότερα απέτυχαν: δεν μπορούσαν να διεισδύσουν αποτελεσματικά στον εγκέφαλο, ήταν ασταθή ή κατέστρεφαν αδιακρίτως τα υγιή κύτταρα.
Μια νέα μελέτη, με επικεφαλής τον C. Justin Lee του Κέντρου Γνώσης και Κοινωνικότητας στο Ινστιτούτο Βασικών Επιστημών (IBS) στο Daejeon της Νότιας Κορέας, είχε ως στόχο να εντοπίσει τις άμυνες του εγκεφάλου απέναντι σε μια ιδιαίτερα επιβλαβή ελεύθερη ρίζα οξυγόνου -το υπεροξειδίου του υδρογόνου (H2O2). Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Signal Transduction and Targeted Therapy.
Χρησιμοποιώντας προηγμένη απεικόνιση και μοριακή ανάλυση, η ερευνητική ομάδα ανακάλυψε ότι η αιμοσφαιρίνη υπάρχει στον πυρήνα των αστροκυττάρων -εγκεφαλικών κυττάρων σε σχήμα αστεριού, κρίσιμων για την υποστήριξη των νευρώνων- όπου δρα ως «ψευδοϋπεροξειδάση», διασπώντας το H2O2 σε αβλαβές νερό.
«Το κλειδί ήταν να αποκαλυφθεί το αντιοξειδωτικό δυναμικό της αιμοσφαιρίνης στον εγκέφαλο και να σχεδιαστεί μια ένωση που θα μπορούσε να την ενισχύσει επιλεκτικά. Ενισχύοντας έναν φυσικό αμυντικό μηχανισμό αντί να εισάγουμε ένα εξωτερικό αντιοξειδωτικό, επιτύχαμε ισχυρή και διαρκή προστασία σε πολλαπλά μοντέλα ασθενειών που σχετίζονται με το οξειδωτικό στρες», δήλωσε ο πρώτος συγγραφέας Δρ. Won Woojin.
Η ομάδα ανέπτυξε το KDS12025, ένα μικρό, υδατοδιαλυτό μόριο, ικανό να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Το KDS12025 συνδέεται με την αίμη της αιμοσφαιρίνης και ενισχύει την ικανότητά της να αποσυνθέτει το υπεροξείδιο του υδρογόνου σχεδόν 100 φορές, χωρίς να διαταράσσει την κανονική λειτουργία μεταφοράς οξυγόνου.
Σε καταστάσεις που μοιάζουν με ασθένειες σε αστροκύτταρα, το KDS12025 μείωσε δραστικά τα επιβλαβή επίπεδα του υπεροξειδίου του υδρογόνου. Σε μοντέλα ποντικών, η χορήγηση από το στόμα μέσω πόσιμου νερού προστάτευσε τους νευρώνες, ηρέμησε τα αντιδραστικά αστροκύτταρα και αποκατέστησε τη λειτουργία του εγκεφάλου.
Σε ζωικά μοντέλα, η χορήγηση από το στόμα μέσω πόσιμου νερού κατέστειλε τον θάνατο των νευρώνων, ομαλοποίησε τα αντιδραστικά αστροκύτταρα και αποκατέστησε τη λειτουργία του εγκεφάλου.
Η ένωση KDS12025 καθυστέρησε την έναρξη της νόσου, αποκατέστησε την κινητική λειτουργία και παρέτεινε τη διάρκεια ζωής από 140 σε 168 ημέρες σε ένα μοντέλο ποντικού με αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση -το πρώτο φάρμακο που πέτυχε και τα τρία αυτά αποτελέσματα.
Στα μοντέλα με νόσο Πάρκινσον, το KDS12025 αποκατέστησε την κινητική λειτουργία, ενώ στα μοντέλα με νόσο Αλτσχάιμερ, ανέκτησε την απόδοση της μνήμης. Σε ηλικιωμένα ποντίκια, η θεραπεία παρέτεινε τη μέση διάρκεια ζωής από τα τυπικά δύο χρόνια σε έως και τρία χρόνια. Το φάρμακο μείωσε επίσης τη φλεγμονή και τη βλάβη στις αρθρώσεις σε ένα μοντέλο ρευματοειδούς αρθρίτιδας.
Η μελέτη αποκάλυψε επίσης έναν καταστροφικό βρόχο ανατροφοδότησης: η περίσσεια υπεροξειδίου του υδρογόνου εξαντλεί την αστροκυτταρική αιμοσφαιρίνη, αποδυναμώνοντας τη φυσική αντιοξειδωτική άμυνα του εγκεφάλου και επιταχύνοντας τον εκφυλισμό. Ενισχύοντας τα επίπεδα και τη δραστηριότητα της αιμοσφαιρίνης, το KDS12025 αντέστρεψε αυτή την τάση, μειώνοντας το οξειδωτικό στρες, διατηρώντας τους νευρώνες και διατηρώντας την υγιή λειτουργία του εγκεφάλου.
Καμία προηγούμενη θεραπεία δεν είχε στοχεύσει την αστροκυτταρική αιμοσφαιρίνη ως αντιοξειδωτικό σύστημα, ούτε είχε καταδείξει τόσο ευρείες προστατευτικές επιδράσεις.
«Αυτό είναι ένα σημαντικό βήμα προς τα εμπρός στην καταπολέμηση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Ενισχύοντας την αιμοσφαιρίνη του εγκεφάλου για την καταπολέμηση του οξειδωτικού στρες, ανοίγουμε μια εντελώς νέα θεραπευτική οδό», δήλωσε ο Lee.
Η ερευνητική ομάδα σχεδιάζει τώρα να μελετήσει περαιτέρω τους διακριτούς ρόλους της α- και β-σφαιρίνης στον εγκέφαλο, να βελτιώσει τα παράγωγα KDS12025 για πιθανή ανθρώπινη χρήση και να διερευνήσει τις εφαρμογές σε άλλες διαταραχές που προκαλούνται από το οξειδωτικό στρες.
Αυτή η μελέτη μετατρέπει την αιμοσφαιρίνη από έναν οικείο μεταφορέα οξυγόνου σε ένα αντιοξειδωτικό αμυντικό σύστημα για τον εγκέφαλο. Σηματοδοτεί μια πιθανή αλλαγή παραδείγματος στον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες προσεγγίζουν τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες, την ηλικιακή παρακμή και τις αυτοάνοσες παθήσεις.
Περισσότερες πληροφορίες: Hemoglobin as a pseudoperoxidase and drug target for oxidative stress-related diseases, Signal Transduction and Targeted Therapy (2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02366-w.
