Μια βραζιλιάνικη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Molecular Human Reproduction βοηθά να κατανοηθεί γιατί οι παχύσαρκες μητέρες έχουν παιδιά με τάση να αναπτύξουν μεταβολική νόσο και διαβήτη κατά τη διάρκεια της ζωής τους.
Σύμφωνα με τους συγγραφείς, η «γενετική μετάδοση μεταβολικών ασθενειών» μπορεί να σχετίζεται με την ανεπάρκεια μιας πρωτεΐνης που λέγεται Mfn2 στα ωοκύτταρα (ωάρια) της μητέρας.
Η Mfn2 αναφέρεται στη μιτοφουσίνη-2, μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των αγγειακών λείων μυών. Βρίσκεται συνήθως στην εξωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων, των οργανιδίων που παράγουν ενέργεια. Η ανεπάρκεια οδηγεί σε οίδημα και δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, καθώς και μεταβολή της έκφρασης σχεδόν 1.000 γονιδίων σε θηλυκούς γαμέτες.
“Ορισμένες μελέτες έχουν βρει ότι η μιτοφουσίνη-2 είναι ένας σημαντικός μεταβολικός ρυθμιστής. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η αύξηση του βάρους οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της πρωτεΐνης στα κύτταρα των μυών και του ήπατος, Και τα δύο παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα. Στην περίπτωση των διαβητικών, η έκφρασή της μειώνεται σε αυτά τα κύτταρα, δήλωσε ο Marcos Chiaratti, καθηγητής στο Ομοσπονδιακό Πανεπιστήμιο του Σάο Κάρλος (UFSCar) και κύριος ερευνητής της μελέτης.
Ο Chiaratti και η ομάδα του ανέφεραν τα αποτελέσματα πειραμάτων σε ποντίκια που τροποποιήθηκαν γενετικά, ώστε να μην εκφράζουν την Mfn2 στα ωοκύτταρα. Η ανεπάρκεια της Mfn2 αναμενόταν να επηρεάσει τη γονιμότητα αλλά αυτό δεν συνέβη. Ωστόσο, οι απόγονοι κέρδισαν περισσότερο βάρος και είχαν γίνει διαβητικοί μέχρι την ηλικία των 9 μηνών, παρά το γεγονός ότι είχαν την ίδια διατροφή με τα ποντίκια ελέγχου.
Οι ερευνητές αποφάσισαν να διερευνήσουν τους μοριακούς μηχανισμούς που σχετίζονται με αυτό το φαινόμενο.
Το πρώτο βήμα ήταν η αναγνώριση του τύπου της δυσλειτουργίας που εμφανίστηκε από την ανεπάρκεια της Mfn2 στα ωοκύτταρα κατά την επίτευξη του σταδίου στο οποίο είναι έτοιμα να γονιμοποιηθούν. Η ανάλυση έδειξε μειωμένο αριθμό μιτοχονδρίων σε αυτά τα κύτταρα και χαμηλότερο επίπεδο ΑΤΡ (τριφωσφορική αδενοσίνη), του μορίου που δίνει ενέργεια στα στο σώμα.
Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι τα μιτοχόνδρια των ωαρίων ήταν πιο συσσωματωμένα από το κανονικό, διευρύνθηκαν στο διπλάσιο του αναμενόμενου μεγέθους και ήταν πιο μακριά από το ενδοπλασματικό δίκτυο, ένα οργανίδιο με το οποίο πρέπει να αλληλεπιδράσουν για την εισαγωγή ασβεστίου και άλλων ουσιών ζωτικής σημασίας για τη λειτουργία τους.
Σύμφωνα με τον Chiaratti, ένας από τους γνωστούς ρόλους της Mfn2 είναι να διασφαλίσει ότι τα μιτοχόνδρια θα παραμείνουν σε επαφή με το ενδοπλασματικό δίκτυο, μια δομή που συμμετέχει στη σύνθεση και μεταφορά πολλών ουσιών στα κύτταρα. Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδηλώνουν ότι η ανεπάρκεια σε Mfn2 θέτει σε κίνδυνο την αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο οργανιδίων, επηρεάζοντας τις λειτουργίες και των δύο στα ωάρια.
“Υπάρχουν ενδείξεις ότι η μεταγενετική μετάδοση ασθενειών όπως ο διαβήτης σχετίζεται με τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και το ενδοπλασματικό στρες στα ωάρια. Τα ευρήματά μας επιβεβαιώνουν αυτήν την υπόθεση”, δήλωσε ο Chiaratti. “Η ανεπάρκεια σε Mfn2 φαίνεται να επηρεάζει τη μιτοχονδριακή βιογένεση [μείωση του αριθμού των μιτοχονδρίων] και την ικανότητα των μιτοχονδρίων να μετακινούνται στο κυτόπλασμα προκειμένου να καλυφθεί η κυτταρική ζήτηση ενέργειας”.
Χρησιμοποιώντας τον προσδιορισμό αλληλουχίας RNA, οι ερευνητές βρήκαν 517 γονίδια που εκφράστηκαν λιγότερο στα γενετικά τροποποιημένα ωάρια των ζώων απ’ ό,τι στα ποντίκια ελέγχου και 426 γονίδια που εκφράστηκαν περισσότερο. “Εντοπίσαμε τις οδούς σηματοδότησης που ανήκουν σε αυτά τα διαφορετικά εκφρασμένα γονίδια. Βρήκαμε οδούς που σχετίζονται με τη λειτουργία του ενδοπλασμικού δικτύου και των μιτοχονδρίων, καθώς και οδούς που σχετίζονται με ενδοκρινικές διεργασίες όπως η ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα”, δήλωσε ο Chiaratti.
Τροποποιήσεις στους απογόνους
Στόχος ήταν να καταλάβουν οι ερευνητές γιατί αυτά τα ζώα έγιναν διαβητικά ακόμη και όταν τρέφονταν με μια ισορροπημένη διατροφή.
Ούτε τα μυϊκά ούτε τα ηπατικά κύτταρα βρέθηκαν να βρίσκονται σε ενδοπλασματικό στρες, μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από συσσώρευση πρωτεϊνών και δεν βρέθηκαν μιτοχονδριακές μεταβολές στα μυϊκά κύτταρα. Τα μιτοχόνδρια των ηπατικών κυττάρων ήταν μέτρια δυσλειτουργικά.
Επειδή αυτή η αλλοίωση δεν ήταν αρκετή για να εξηγήσει τον υπεργλυκαιμικό φαινότυπο των απογόνων, η ερευνητική ομάδα αποφάσισε να μελετήσει τη σηματοδότηση ινσουλίνης σε αυτά τα ζώα, καθώς η ινσουλίνη που παράγεται από το πάγκρεας επιτρέπει στη γλυκόζη να εισέλθει στα κύτταρα και έτσι να μειώσει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα.
Η ανάλυση στα κύτταρα του παγκρέατος έδειξε ότι η παραγωγή ινσουλίνης ήταν φυσιολογική, αλλά το επίπεδο της ινσουλίνης στην κυκλοφορία του αίματος μειώθηκε και το σήμα που έστελνε στα κύτταρα των μυών και του ήπατος ήταν αδύναμο.
“Σε αυτούς τους δύο ιστούς, η ινσουλίνη προκαλεί μια βιοχημική αλλαγή στην πρωτεΐνη Akt [πρωτεϊνική κινάση Β]. Το σήμα που αποστέλλεται από την ινσουλίνη κάνει αυτό το μόριο να φωσφορυλιωθεί [μέσω της προσθήκης φωσφόρου στην πρωτεϊνική αλυσίδα] και αυτό προκαλεί έναν καταρράκτη βιοχημικών αντιδράσεων στο κύτταρο”, εξήγησε ο Chiaratti.
Τα αποτελέσματα αυτών των αναλύσεων έδειξαν ότι οι μυς και το ήπαρ των απογόνων λάμβαναν μικρή ποσότητα ινσουλίνης, παρόλο που το επίπεδο παραγωγής της ινσουλίνης από το πάγκρεας ήταν φυσιολογικό. Αυτό υποστηρίζει την υπόθεση ότι η ινσουλίνη διασπάται γρηγορότερα στον οργανισμό αυτών των ζώων. Αυτό αυξάνει τον κίνδυνο για αντίσταση στην ινσουλίνη και διαβήτη.
Για να εμβαθύνουν την κατανόησή τους για τους μοριακούς μηχανισμούς που οδήγησαν σε αυξημένη αύξηση του βάρους και υπεργλυκαιμία στους απογόνους, οι ερευνητές σκοπεύουν να επαναλάβουν το πείραμα με κάποιες τροποποιήσεις. Τα θηλυκά με έλλειψη Mfn2 θα τραφούν με μια δίαιτα υψηλών θερμίδων για να επιδεινώσουν τις επιπτώσεις της ανεπάρκειας στους απογόνους τους.
“Σκοπεύουμε επίσης να διερευνήσουμε ζώα χωρίς γενετική τροποποίηση, εάν μια δίαιτα πολλών θερμίδων από μόνη της είναι αρκετή για να μειώσει την έκφραση της Mfn2 και να αλλάξει τον τρόπο λειτουργίας των μιτοχονδρίων”, δήλωσε ο Chiaratti.
Τα αποτελέσματα μέχρι στιγμής δείχνουν ότι η διατροφή ενός ατόμου επηρεάζει το μιτοχονδριακό σχήμα, κάτι που αλλάζει την κυτταρική φυσιολογία. Οι πρωτεΐνες που ρυθμίζουν τη μιτοχονδριακή μορφολογία είναι επομένως πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι και πρέπει να διερευνηθούν σε μελλοντική έρευνα.
Οι ερευνητές δεν βρήκαν σημαντικές αλλαγές στα μιτοχόνδρια στο ήπαρ παρόλο που τα ζώα ήταν διαβητικά. Αυτό συμφωνεί με άλλες μελέτες που δείχνουν ότι η μιτοχονδριακή λειτουργία στο ήπαρ είναι πολύ ανθεκτική. Αυτό υποδηλώνει ότι υπάρχουν μηχανισμοί προστασίας στο ήπαρ, δεδομένης της σημασίας του για τον μεταβολισμό. Όταν η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία εμφανίζεται στο ήπαρ, ο λόγος είναι ότι το μεταβολικό σύνδρομο έχει φτάσει σε προχωρημένο στάδιο ανάπτυξης.
Προηγούμενη έρευνα έχει δείξει ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να θέσει σε κίνδυνο τη γονιμότητα των ωαρίων. Η ανεπάρκεια σε Mfn1 έκανε τα θηλυκά στείρα, όπως αναφέρεται σε ένα άρθρο που δημοσιεύθηκε στο The Faseb Journal από τους ίδιους ερευνητές.
“Σε αυτήν την προηγούμενη μελέτη, δείξαμε ότι η εξάλειψη της Mfn1 ειδικά στα ωάρια άλλαξε την έκφραση 161 γονιδίων και επηρέασε αρκετές διαδικασίες, δήλωσε ο Chiaratti. Στην περίπτωση των ζώων με έλλειψη Mfn2, παρατηρήθηκαν μεταβολές στα ωάρια και στους απογόνους, αλλά η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε.
