Μελέτη με επικεφαλής το Northwestern Medicine, δημοσιευμένη στο Journal of Clinical Investigation, αποκαλύπτει γιατί τα μεγαλύτερα σε ηλικία άτομα με συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών αιματολογικών καρκίνων.
Η κλωνική αιμοποίηση (clonal hematopoiesis, CH) είναι μια ηλικιακά σχετιζόμενη διαδικασία κατά την οποία αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα αποκτούν μεταλλάξεις και αρχίζουν να παράγουν έναν γενετικά διακριτό κλώνο αιμοκυττάρων. Αν και δεν αποτελεί καρκίνο, η κλωνική αιμοποίηση εμφανίζεται «σιωπηλά» σε πολλούς κατά τα άλλα υγιείς ανθρώπους.
«Πολλοί άνθρωποι με αυτούς τους μεταλλαγμένους κλώνους παραμένουν σταθεροί, αλλά όσοι φέρουν μεταλλάξεις στο TP53 έχουν πολύ υψηλότερη συχνότητα λευχαιμίας», δήλωσε ο Yan Liu, αναπληρωτής καθηγητής Ιατρικής στο Τμήμα Αιματολογίας και Ογκολογίας και κύριος συγγραφέας της μελέτης. «Η δουλειά μας προσπαθεί να καταλάβει τι είναι αυτό που πυροδοτεί την επέκταση του μεταλλαγμένου κλώνου με την πάροδο του χρόνου».
Μελετώντας αιμοκύτταρα και φλεγμονώδεις αποκρίσεις σε ποντίκια με CH και μεταλλάξεις TP53, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το φλεγμονώδες στρες δίνει στα μεταλλαγμένα αιμοποιητικά βλαστικά και προγονικά κύτταρα (HSPCs) ανταγωνιστικό πλεονέκτημα έναντι των υγιών κυττάρων, ανοίγοντας τον δρόμο για την εξέλιξη της νόσου.
Η ομάδα διαπίστωσε ότι η φλεγμονή ενεργοποιεί το φλεγμονόσωμα NLRP1, ένα πολυπρωτεϊνικό σύμπλοκο των ανοσοκυττάρων που λειτουργεί ως αισθητήρας κινδύνου. Στη συνέχεια, τα μεταλλαγμένα κύτταρα απελευθερώνουν ακόμη περισσότερα φλεγμονώδη σήματα, δημιουργώντας έναν φαύλο κύκλο που αποδυναμώνει τα φυσιολογικά κύτταρα και επιτρέπει στα μεταλλαγμένα να επικρατήσουν.
«Αυτό που βρήκαμε είναι ότι τα μεταλλαγμένα κύτταρα είναι ουσιαστικά ανθεκτικά -δεν επηρεάζονται από τις φλεγμονώδεις κυτταροκίνες», ανέφερε ο Liu, ο οποίος είναι επίσης μέλος του Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center του Northwestern University.
Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, αυτή η διαδικασία επιδεινώνεται. Οι ερευνητές ανέλυσαν μεταλλαγμένα ανθρώπινα αιμοκύτταρα και παρατήρησαν ότι οι μεταλλάξεις στο TP53 αλλάζουν τον τρόπο με τον οποίο τα κύτταρα επεξεργάζονται το RNA, ενεργοποιώντας μονοπάτια που διατηρούν τη φλεγμονή σε υψηλά επίπεδα. Αυτή η χρόνια φλεγμονή στον μυελό των οστών μπορεί τελικά να οδηγήσει σε αιματολογικούς καρκίνους, όπως η λευχαιμία.
Ωστόσο, η μελέτη υποδεικνύει ότι η στόχευση της φλεγμονής θα μπορούσε να ανακόψει αυτή την επικίνδυνη αλληλουχία γεγονότων.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η αναστολή ενός από αυτά τα φλεγμονώδη σήματα, της IL-1B, μπορεί να μειώσει το πλεονέκτημα των μεταλλαγμένων κυττάρων. Τα ευρήματα ανοίγουν νέες προοπτικές για έγκαιρη παρέμβαση και παρακολούθηση ατόμων με μεταλλάξεις TP53.
«Η δουλειά μας δείχνει ότι, μειώνοντας τη φλεγμονή, ενδέχεται να αποτρέψουμε την εξέλιξη της κλωνικής αιμοποίησης σε λευχαιμία», δήλωσε ο Liu.
Ο Liu και οι συνεργάτες του στοχεύουν πλέον στη διερεύνηση παρεμβάσεων που μπλοκάρουν την IL-1B σε ανθρώπους με κλωνική αιμοποίηση.
«Άτομα που φέρουν αυτές τις μεταλλάξεις -ή ακόμη και άλλες μεταλλάξεις- θα μπορούσαν να ωφεληθούν από αυτού του τύπου τη θεραπεία», κατέληξε.
Περισσότερες πληροφορίες: Sisi Chen et al, Mutant p53 promotes clonal hematopoiesis through generating a chronic inflammatory microenvironment, Journal of Clinical Investigation (2025). DOI: 10.1172/jci184285.
