Σε πρόσφατη έρευνα που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature από ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ, περιγράφηκαν λεπτομερώς τα βήματα που επιτρέπουν στα βακτήρια να διαπεράσουν τα προστατευτικά στρώματα του εγκεφάλου -τις μήνιγγες- και να προκαλέσουν εγκεφαλική λοίμωξη ή μηνιγγίτιδα, μια εξαιρετικά θανατηφόρα ασθένεια. Αν και η έρευνα διεξήχθη σε ποντίκια, οι ίδιοι μηχανισμοί μπορεί να λειτουργούν και στον άνθρωπο. Τα παθογόνα εκμεταλλεύονται τα νευρικά κύτταρα στις μήνιγγες για να καταστείλουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος, καταφέρνοντας έτσι να μολύνουν τον εγκέφαλο.
Οι μήνιγγες είναι ο τελικός ιστικός φραγμός πριν τα παθογόνα εισέλθουν στον εγκέφαλο, επομένως οι προσπάθειες των ερευνητών είναι να καταλάβουν τί συμβαίνει σε αυτόν τον ιστό των συνόρων. «Εντοπίσαμε έναν νευροάνοσο άξονα στα προστατευτικά σύνορα του εγκεφάλου που καταλαμβάνεται από βακτήρια που προκαλούν τη μόλυνση», δήλωσε ο επικεφαλής της μελέτης Isaac Chiu, αναπληρωτής καθηγητής ανοσολογίας στο το Ινστιτούτο Blavatnik στο Harvard Medical School. «Αυτός είναι ένα έξυπνος ελιγμός των βακτηρίων που διασφαλίζει την επιβίωσή τους και οδηγεί σε εκτεταμένη ασθένεια στον εγκέφαλο.
Υπάρχουν δύο παράγοντες στην μοριακή αλυσίδα των γεγονότων που οδηγεί σε μηνιγγίτιδα. Μια χημική ουσία που απελευθερώνεται από τα νευρικά κύτταρα και ένας υποδοχές κυττάρων του ανοσοποιητικού που εμποδίζεται από αυτή τη χημική ουσία προκειμένου να δώσει το μήνυμα της επιστράτευσης κατά της βακτηριακής εισβολής. Τα πειράματα έδειξαν ότι το μπλοκάρισμα ενός εξ αυτών μπορεί να γίνει η βάση για μια νέα θεραπεία. Εάν επιβεβαιωθούν τα ευρήματα στον άνθρωπο θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες για αυτή τη δύσκολα θεραπεύσιμη πάθηση που συχνά αφήνει όσους επιβιώνουν με σοβαρή νευρολογική βλάβη.
Βακτηριακή μηνιγγίτιδα, μια επικίνδυνη ασθένεια
Πάνω από 1,2 εκατομμύρια περιπτώσεις βακτηριακής μηνιγγίτιδας συμβαίνουν παγκοσμίως κάθε χρόνο, σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ. Χωρίς θεραπεία, η βακτηριακή μηνιγγίτιδα σκοτώνει το 70% των ανθρώπων που προσβάλλει, αλλά η θεραπεία μπορεί να μειώσει αυτό το ποσοστό στο 30%. Μεταξύ αυτών που επιβιώνουν, ένας στους πέντε αντιμετωπίζει σοβαρές συνέπειες, όπως απώλεια ακοής ή όρασης, επιληπτικές κρίσεις, χρόνιο πονοκέφαλο και άλλα νευρολογικά προβλήματα.
Η θεραπεία βασίζεται, επί του παρόντος, σε αντιβιοτικά που σκοτώνουν τα βακτήρια και σε στεροειδή φάρμακα που ηρεμούν τη φλεγμονή που προκύπτει από τη λοίμωξη. Αλλά μπορεί να αποτύχουν να αποτρέψουν τις χειρότερες συνέπειες της νόσου, ιδιαίτερα εάν υπάρξει καθυστερημένη διάγνωση. Τα στεροειδή που μειώνουν τη φλεγμονή τείνουν να καταστέλλουν την ανοσία, εξασθενώντας την προστασία και τροφοδοτώντας την εξάπλωση της μόλυνσης, έτσι, οι γιατροί πρέπει να επιτύχουν μια λεπτή ισορροπία: να χαλιναγωγήσουν τη φλεγμονή που βλάπτει τον εγκέφαλο συνταγογραφώντας στεροειδή και συγχρόνως να διασφαλίσουν ότι τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα δεν απενεργοποιούν την άμυνα του οργανισμού.
Η ανάγκη για νέες θεραπείες ενισχύεται από την έλλειψη καθολικού εμβολίου μηνιγγίτιδας. Πολλοί τύποι βακτηρίων μπορούν να προκαλέσουν μηνιγγίτιδα και ο σχεδιασμός ενός εμβολίου για όλα τα πιθανά παθογόνα δεν είναι πρακτικός. Τα υπάρχοντα εμβόλια έχουν σχεδιαστεί για να προστατεύουν μόνο από μερικά βακτήρια που είναι γνωστό ότι προκαλούν μηνιγγίτιδα και ο εμβολιασμός συνιστάται μόνο για ομάδες πληθυσμών που κρίνονται υψηλού κινδύνου. Επιπλέον, η προστασία του εμβολίου μειώνεται μετά από κάποιες δεκαετίες.
Εντοπίστηκαν οι ελιγμοί των βακτηρίων που κάνουν για να εισβάλλουν στον εγκέφαλο και να προκαλέσουν μηνιγγίτιδα. Υποδοχείς πόνου (με κόκκινο) βρίσκονται στις μήνιγγες και όταν ενεργοποιούνται από τα βακτήρια απελευθερώνουν μια χημική ουσία που απενεργοποιεί τα μακροφάγα του ανοσοποιητικού συστήματος (με μπλε). Πίστωση: Chiu Lab/Harvard Medical School.
Οι μήνιγγες
Οι επιστήμονες έχουν εστιάσει εδώ και καιρό στην αλληλεπίδραση μεταξύ βακτηρίων, νευρικού και ανοσοποιητικού συστήματος. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί είτε να επισπεύσει είτε να αποτρέψει μια ασθένεια. Έχει ήδη αποδειχτεί ότι παίζει ρόλο σε ορισμένους τύπους πνευμονίας και σε βακτηριακές λοιμώξεις που καταστρέφουν τους μυς. Στη μελέτη τους, οι ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ έστρεψαν την προσοχή στη μηνιγγίτιδα, όπου το νευρικό και ανοσοποιητικό σύστημα παίζουν σημαντικό ρόλο. Το μεγαλύτερο μέρος της έρευνας μέχρι στιγμής για τη μηνιγγίτιδα έχει επικεντρωθεί στην ανάλυση των αποκρίσεων του εγκεφάλου, αλλά οι αποκρίσεις που συμβαίνουν στις μήνιγγες είναι ανεπαρκώς μελετημένες. Τι ακριβώς συμβαίνει στις μήνιγγες όταν εισβάλλουν βακτήρια; Πώς ενεργούν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που βρίσκονται εκεί; Αυτά τα ερωτήματα παραμένουν ελάχιστα κατανοητά.
Οι μήνιγγες είναι τρεις μεμβράνες που βρίσκονται η μία επάνω στην άλλη, περικλείοντας τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό, και προστατεύοντας το κεντρικό νευρικό σύστημα από τραυματισμούς και μολύνσεις. Η εσωτερική μεμβράνη λέγεται χοριοειδής μήνιγγα και είναι σε άμεση επαφή με τον εγκέφαλο, περιέχοντας αρτηρίες που τρέφουν τον εγκέφαλο. Η ενδιάμεση λέγεται αραχνοειδής μήνιγγα και η εξωτερική λέγεται σκληρή μήνιγγα -είναι πιο σκληρή από τις άλλες- έχοντας επαφή με το κρανίο και περιέχοντας νευρώνες που ανιχνεύουν σήματα πόνου. Αυτά τα σήματα μπορούν να εμφανιστούν με τη μορφή μηχανικής πίεσης π.χ. αμβλείας δύναμης από κρούση ή από τοξίνες που εισχωρούν στο κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Οι ερευνητές μελέτησαν τη σκληρή μήνιγγα ως το σημείο της εισβολής των βακτηρίων. Η σκληρή μήνιγγα φιλοξενεί πολλά ανοσοκύτταρα που βρίσκονται δίπλα σε νευρικά κύτταρα.
Πώς τα βακτήρια διαπερνούν τις μήνιγγες
Οι γιατροί του Χάρβαρντ εστίασαν σε δύο παθογόνα, τον στρεπτόκοκκο της πνευμονίας ή πνευμονιόκοκκο (Streptococcus pneumoniae) και τον β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο της ομάδας Β (Streptococcus agalactiae) που είναι οι βασικές αιτίες της βακτηριακής μηνιγγίτιδας. Διαπίστωσαν πως όταν τα βακτήρια φτάνουν στις μήνιγγες, προκαλούν μια αλυσίδα γεγονότων που καταλήγει σε διάχυτη μόλυνση.
Αρχικά, τα βακτήρια απελευθερώνουν μια τοξίνη που ενεργοποιεί τους νευρώνες του πόνου στη σκληρή μήνιγγα. Η ενεργοποίηση των νευρώνων του πόνου από την τοξίνη αυτή θα μπορούσε να εξηγήσει τον έντονο πονοκέφαλο που είναι χαρακτηριστικό της μηνιγγίτιδας. Στη συνέχεια, οι ενεργοποιημένοι νευρώνες απελευθερώνουν μια χημική ουσία που ονομάζεται CGRP και προσκολλάται σε έναν υποδοχέα των μακροφάγων, τον RAMP1 -τα μακροφάγα είναι κύτταρα του ανοσοποιητικού που έχουν εν αφθονία τον υποδοχέα RAMP1. Όταν η χημική ουσία των νευρώνων προσκολληθεί στον υποδοχέα RAMP1, τα μακροφάγα δεν μπορούν πλέον να κάνουν σωστά τη δουλειά τους. Υπό κανονικές συνθήκες, τα μακροφάγα ανιχνεύουν την παρουσία βακτηρίων και τα καταβροχθίζουν. Επίσης, στέλνουν σήματα κινδύνου σε άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού για να καταφτάσουν στο πεδίο της μάχης ως δεύτερη γραμμή άμυνας. Όταν η ουσία CGRP προσκολλάται στον υποδοχέα RAMP1 των μακροφάγων, τα εμποδίζει να στρατολογήσουν άλλα ανοσοκύτταρα. Ως αποτέλεσμα, τα βακτήρια πολλαπλασιάζονται και προκαλούν εκτεταμένη μόλυνση.
Για να επιβεβαιώσουν ότι η προκαλούμενη από βακτήρια ενεργοποίηση των νευρώνων του πόνου είναι το κρίσιμο πρώτο βήμα για την έκλυση της ουσίας CGRP και την σε μεγάλο βαθμό εξουδετέρωση του ανοσοποιητικού του εγκεφάλου, οι ερευνητές έλεγξαν τι θα συνέβαινε σε μολυσμένα ποντίκια που δεν είχαν νευρώνες πόνου. Τα ποντίκια χωρίς νευρώνες πόνου ανέπτυξαν λιγότερο σοβαρές εγκεφαλικές λοιμώξεις όταν μολύνθηκαν με τους δύο τύπους βακτηρίων. Επίσης, τα εγκεφαλικά κύτταρα των ποντικών που δεν είχαν νευρώνες πόνου διέθεταν ελάχιστα ανιχνεύσιμα επίπεδα CGRP και λίγα σημάδια βακτηριακής παρουσίας. Οι μήνιγγες αυτών των ποντικών είχαν υψηλά επίπεδα ανοσοκυττάρων για την καταπολέμηση των βακτηρίων. Αντίθετα, οι μήνιγγες των ποντικών με άθικτους νευρώνες πόνου εμφάνισαν πενιχρές ανοσολογικές αποκρίσεις.
Σε ένα άλλο πείραμα, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια χημική ουσία για να μπλοκάρουν τον υποδοχέα RAMP1, εμποδίζοντάς τον να επικοινωνήσει με την ουσία CGRP που απελευθερώνεται από τους ενεργοποιημένους νευρώνες πόνου. Αυτό λειτούργησε ως προληπτική θεραπεία πριν από τη μόλυνση αλλά και ως θεραπεία αφότου ξεκίνησε η μόλυνση. Το μπλοκάρισμα του υποδοχέα έδειξε μειωμένη βακτηριακή παρουσία στις μήνιγγες, τα ποντίκια είχαν ηπιότερα συμπτώματα και ήταν πιο ικανά να εκκαθαρίσουν τα βακτήρια, σε σύγκριση με αυτά που δεν είχαν λάβει αυτή τη θεραπεία.
Πορεία προς νέες θεραπείες
Τα πειράματα δείχνουν ότι φάρμακα που μπλοκάρουν είτε την ουσία CGRP είτε τον υποδοχέα RAMP1 θα μπορούσαν να επιτρέψουν στα κύτταρα του ανοσοποιητικού να παίξουν σωστά το ρόλο τους στην άμυνα των συνόρων του εγκεφάλου. Ενώσεις που μπλοκάρουν την ουσία CGRP και τον υποδοχέα RAMP1 βρίσκονται σε ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα για τη θεραπεία της ημικρανίας, μια πάθηση που πιστεύεται ότι προέρχεται από το ανώτερο μηνιγγικό στρώμα, τη σκληρή μήνιγγα. Θα μπορούσαν αυτές οι ενώσεις να γίνουν η βάση για νέα φάρμακα για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας;
«Οτιδήποτε διαπιστώσουμε ότι θα μπορούσε να επηρεάσει τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας στα πρώτα στάδια της μόλυνσης πριν η νόσος κλιμακωθεί και εξαπλωθεί θα ήταν χρήσιμο είτε για τη μείωση της θνησιμότητας είτε για την ελαχιστοποίηση της επακόλουθης βλάβης», είπε ο Pinho-Ribeiro. Γενικότερα, η άμεση φυσική επαφή μεταξύ των κυττάρων του ανοσοποιητικού και των νευρικών κυττάρων στις μήνιγγες προσφέρει δελεαστικές νέες οδούς για έρευνα.
«Πρέπει να υπάρχει ένας εξελικτικός λόγος για τον οποίο τα μακροφάγα και οι νευρώνες του πόνου βρίσκονται τόσο κοντά μεταξύ τους», είπε ο Chiu. «Με τη μελέτη μας, παρατηρήσαμε τι συμβαίνει στο πλαίσιο της βακτηριακής λοίμωξης, αλλά πέρα από αυτό, πώς αλληλεπιδρούν κατά τη διάρκεια μιας ιογενούς μόλυνσης, παρουσία κυττάρων όγκου ή εγκεφαλικής βλάβης; Όλα αυτά είναι σημαντικά και συναρπαστικά ερωτήματα για μελλοντική έρευνα».
Περισσότερες πληροφορίες: Bacteria hijack a meningeal neuroimmune axis to facilitate brain invasion, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05753-x. www.nature.com/articles/s41586-023-05753-x.
