Καθώς η ζωή διαδόθηκε σε όλη τη Γη με τη μορφή μιας ευρύτερης ποικιλίας μονοκύτταρων οργανισμών, κάπου πριν από 3,5-1 δισεκατομμύριο χρόνια, ένας τέτοιος οργανισμός κατάφερε ένα εξελικτικό πραξικόπημα: Αντί να καταβροχθίζει και να αφομοιώνει τα βακτήρια, ενθυλακώνοντάς τα, άρχισε να τα χρησιμοποιεί ως πηγή ενέργειας. Ο ξενιστής, πρόσφερε προστασία και θρέψη ως αντάλλαγμα. Αυτό αναφέρεται ως η “ενδοσυμβιωτική θεωρία”, σύμφωνα με την οποία αυτός ο μονοκύτταρος οργανισμός ήταν η αρχέγονη μητέρα όλων μετέπειτα κυττάρων από τα οποία αναπτύχθηκαν όλα τα ζώα, οι μύκητες και τα φυτά.
Κατά την εξέλιξη, τα ενθυλακωμένα βακτήρια έγιναν η κινητήρια δύναμη των κυττάρων και δεν είναι άλλα από τα μιτοχόνδρια, που παράγουν ενέργεια, το μόριο ATP. Έχασαν ένα μεγάλο μέρος του δικού τους γενετικού υλικού -το DNA τους- και το αντάλλαξαν με μικρότερα τμήματα DNA με το μητρικό κύτταρο. Ωστόσο, τα μιτοχόνδρια διαιρούνται ανεξάρτητα από τα κύτταρα και διαθέτουν δικά τους γονίδια.
Το πόσο στενά συνεργάζονται τα κύτταρα και τα μιτοχόνδρια είναι αυτό που ερευνά μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον Δρ. Christian Münch του Πανεπιστημίου Goethe της Φρανκφούρτης. Ανακάλυψαν πώς το μιτοχόνδριο ζητά βοήθεια από το κύτταρο όταν βρίσκεται υπό πίεση. Έναυσμα για τέτοιο στρες μπορεί να είναι λοιμώξεις, φλεγμονώδεις ασθένειες ή γενετικές διαταραχές, για παράδειγμα, αλλά και ελλείψεις θρεπτικών συστατικών ή κυτταρικές τοξίνες.
Ένας συγκεκριμένος τύπος μιτοχονδριακού στρες προκαλείται από λανθασμένες πρωτεΐνες που δεν αποδομούνται γρήγορα και συσσωρεύονται στο μιτοχόνδριο. Οι συνέπειες τόσο για το μιτοχόνδριο όσο και για το κύτταρο είναι δραματικές: Οι λανθασμένες πρωτεΐνες μπορούν, για παράδειγμα, να διαταράξουν την παραγωγή ενέργειας ή να οδηγήσουν στο σχηματισμό μεγαλύτερων ποσοτήτων αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, οι οποίες επιτίθενται στο μιτοχονδριακό DNA και δημιουργούν περαιτέρω λανθασμένα αναδιπλωμένες πρωτεΐνες. Επιπλέον, οι λανθασμένες πρωτεΐνες μπορούν να αποσταθεροποιήσουν τις μιτοχονδριακές μεμβράνες, απελευθερώνοντας ουσίες σηματοδότησης από το μιτοχόνδριο που ενεργοποιούν την απόπτωση, το πρόγραμμα αυτοκαταστροφής του κυττάρου.
Το μιτοχόνδριο ανταποκρίνεται στο στρες παράγοντας περισσότερους μοριακούς συνοδούς (βοηθούς αναδίπλωσης) για να αναδιπλώσουν τις πρωτεΐνες προκειμένου να μειωθεί η κακή αναδίπλωση, καθώς και μονάδες τεμαχισμού πρωτεϊνών που υποβαθμίζουν τις λανθασμένες πρωτεΐνες. Μέχρι τώρα, το πώς τα κύτταρα ενεργοποιούν αυτόν τον προστατευτικό μηχανισμό ήταν άγνωστο. Η αναδίπλωση πρωτεΐνης είναι η φυσική διαδικασία κατά την οποία μια πρωτεϊνική αλυσίδα παίρνει την τρισδιάστατη διαμόρφωση, με την οποία γίνεται βιολογικά λειτουργική.
Οι ερευνητές από το Πανεπιστήμιο Γκαίτε της Φρανκφούρτης προκάλεσαν τεχνητά στρες λαθών αναδίπλωσης στα μιτοχόνδρια ανθρώπινων κυττάρων που καλλιέργησαν στο εργαστήριο και ανέλυσαν το αποτέλεσμα. «Αυτό που δυσκολεύει την αποκάλυψη τέτοιων διεργασιών σηματοδότησης», εξηγεί ο Münch, βιοχημικός, «είναι ότι ένας απίστευτα μεγάλος αριθμός λαμβάνει χώρα ταυτόχρονα και με μεγάλη ταχύτητα στο κύτταρο».
Ως εκ τούτου, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε μεθόδους (αναλύσεις μεταγραφής) που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να μετρηθεί με την πάροδο του χρόνου σε ποιο βαθμό τα γονίδια μεταγράφονται. Επιπλέον, οι ερευνητές παρατήρησαν, μεταξύ άλλων, ποιες πρωτεΐνες συνδέονται μεταξύ τους σε ποια χρονική στιγμή, σε ποια χρονικά διαστήματα αλλάζουν οι συγκεντρώσεις των ενδοκυτταρικών ουσιών και τί επιπτώσεις υπάρχουν όταν μεμονωμένες πρωτεΐνες απενεργοποιούνται συστηματικά.
Τα μιτοχόνδρια στέλνουν δύο χημικά σήματα στο κύτταρο όταν εμφανίζεται στρες λανθασμένης αναδίπλωσης πρωτεϊνών: Απελευθερώνουν αντιδραστικές ενώσεις οξυγόνου και εμποδίζουν την εισαγωγή προδρόμων πρωτεϊνών, που παράγονται στο κύτταρο και αναδιπλώνονται στο λειτουργικό τους σχήμα μέσα στο μιτοχόνδριο, προκαλώντας τη συσσώρευση αυτών των πρόδρομων ουσιών στο κύτταρο. Μεταξύ άλλων, οι αντιδραστικές ενώσεις οξυγόνου οδηγούν σε χημικές αλλαγές σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται DNAJA1. Κανονικά, η πρωτεΐνη αυτή υποστηρίζει έναν ειδικό μοριακό συνοδό (βοηθό αναδίπλωσης) στο κύτταρο, ο οποίος διαμορφώνει τις νεοσχηματισμένες πρωτεΐνες του κυττάρου στο σωστό σχήμα. Ως συνέπεια της χημικής αλλαγής, η πρωτεΐνη DNAJA1 πιέζει πλέον όλο και περισσότερο τον μοριακό συνοδό HSP70 και μειώνεται η αλληλεπίδρασή του με τον τακτικό του συνεργάτη HSF1. Στη συνέχεια ο HSF1 απελευθερώνεται και μπορεί να μεταναστεύσει στον κυτταρικό πυρήνα, όπου μπορεί να ενεργοποιήσει τον μηχανισμό κατά του στρες για το μιτοχόνδριο.
Όπως εξηγεί ο Münch. «Ήταν πολύ συναρπαστικό να ανακαλύψουμε ότι τα δύο σήματα μιτοχονδριακού στρες συνδυάζονται σε ένα σήμα στο κύτταρο, το οποίο στη συνέχεια ενεργοποιεί την απόκριση του κυττάρου στο μιτοχονδριακό στρες. Οι τοπικές αλλαγές στη συγκέντρωση, τα μονοπάτια σηματοδότησης του στρες του κυττάρου και του μιτοχονδρίου δένουν πολύ κομψά μεταξύ τους -όπως τα γρανάζια σε ένα ρολόι».
Περισσότερες πληροφορίες: A cytosolic surveillance mechanism activates the mitochondrial UPR. Nature, 2023; 618 (7966): 849 DOI: 10.1038/s41586-023-06142-0.
