Το μικροβίωμα του εντέρου, μια τεράστια ποικιλία βακτηρίων και άλλων μικροοργανισμών που κατοικούν στο πεπτικό μας σύστημα, παίζει κρίσιμο ρόλο στη μετατροπή της τροφής σε ενέργεια. Πολλά από αυτά τα μικρόβια ακολουθούν ρυθμικούς κύκλους δραστηριότητας καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας. Ωστόσο, οι δίαιτες με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και άλλοι παράγοντες μπορούν να διαταράξουν αυτούς τους ρυθμούς και να συμβάλουν σε μεταβολικές ασθένειες.
Μια νέα μελέτη από ερευνητές του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο και τους συναδέλφους τους χρησιμοποίησε τη χρονικά περιορισμένη σίτιση (TRF), μια παρέμβαση που περιορίζει την πρόσληψη τροφής σε ένα χρονικό παράθυρο 6-8 ωρών κάθε μέρα, για να αποκαταστήσει τους μικροβιακούς ρυθμούς σε ποντίκια που τρέφονταν με δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά.
Αναλύοντας τις καθημερινές διακυμάνσεις στην έκφραση των μικροβιακών γονιδίων, εντόπισαν ένα συγκεκριμένο ένζυμο -μια υδρολάση χολικών αλάτων (BSH)- που φαίνεται να παίζει ρόλο στην προστασία της μεταβολικής υγείας. Στη συνέχεια, τροποποίησαν το γονίδιο bsh σε ένα ακίνδυνο βακτήριο του εντέρου και διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια που έλαβαν αυτό το τροποποιημένο μικρόβιο είχαν λιγότερο σωματικό λίπος, καλύτερη ευαισθησία στην ινσουλίνη και βελτιωμένο έλεγχο της γλυκόζης, μιμούμενα έτσι τις επιδράσεις της χρονικά περιορισμένης σίτισης.
Τα ευρήματα θα μπορούσαν να συμβάλουν στην ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών για την παχυσαρκία, τον διαβήτη και άλλες μεταβολικές παθήσεις στους ανθρώπους. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο Cell Host & Microbe.
Για να διερευνήσουν πώς η χρονικά περιορισμένη σίτιση επηρεάζει τη μικροβιακή λειτουργία, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια τεχνική που ονομάζεται μεταμεταγραφομική, η οποία μετρά την γονιδιακή έκφραση σε πραγματικό χρόνο στα βακτήρια του εντέρου.
Επειδή η χρονικά περιορισμένη σίτιση αλλάζει τον χρόνο πρόσληψης τροφής, η ερευνητική ομάδα υπέθεσε ότι θα οδηγούσε σε χρονικά ευαίσθητες μεταβολές στη μικροβιακή δραστηριότητα, τις οποίες οι συμβατικές μέθοδοι δεν μπορούν να καταγράψουν. Για να το ελέγξουν αυτό, μελέτησαν τη λειτουργία του μικροβιώματος του εντέρου σε τρεις ομάδες ποντικών: η μία τράφηκε με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά υπό διαλειμματική νηστεία (οκτώ ώρες σίτιση την ημέρα), η άλλη τράφηκε με την ίδια δίαιτα με διαθέσιμη τροφή όλη την ημέρα και μια ομάδα ελέγχου τράφηκε με τυπική δίαιτα με απεριόριστη πρόσβαση.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι μετά από οκτώ εβδομάδες:
Η χρονικά περιορισμένη σίτιση προστάτευσε τα ποντίκια από μεταβολική δυσλειτουργία, ακόμη και όταν κατανάλωναν δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Αυτό αναπαράγει προηγούμενα ευρήματα και επιβεβαιώνει τις ευεργετικές επιδράσεις της διαλειμματικής νηστείας στη ρύθμιση της γλυκόζης και στη σύνθεση του σώματος.
Η μεταμεταγραφωμική ανίχνευσε διακυμάνσεις στη δραστηριότητα των μικροβιακών γονιδίων που παρακολουθούνταν στενά με τον χρόνο πρόσληψης τροφής, βοηθώντας στην εξήγηση του πώς η χρονικά περιορισμένη σίτιση επηρεάζει τον μεταβολισμό -όχι μόνο αλλάζοντας ποια μικρόβια είναι παρόντα, αλλά και αλλάζοντας τι κάνουν και πότε το κάνουν.
Η χρονικά περιορισμένη σίτιση αποκατέστησε μερικώς τους καθημερινούς ρυθμούς στη δραστηριότητα των μικροβιακών γονιδίων που απουσίαζαν σε ποντίκια που είχαν πρόσβαση σε μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά όλη την ημέρα.
Ενώ η χρονικά περιορισμένη σίτιση δεν αποκατέστησε πλήρως τον λειτουργικό κύκλο που παρατηρήθηκε στα υγιή ποντίκια ελέγχου, προκάλεσε διακριτές μετατοπίσεις στη μικροβιακή δραστηριότητα, διατηρώντας την χρονικά εξαρτώμενη έκφραση των μικροβιακών γονιδίων που εμπλέκονται στον μεταβολισμό των υδατανθράκων και των λιπιδίων.
Αυτές οι λειτουργικές αλλαγές ήταν εμφανείς μόνο σε επίπεδο RNA μέσω της χρήσης μεταμεταγραφωμικής. Η μεταγονιδιωματική, μια πιο παραδοσιακή μέθοδος, αναγνώρισε μόνο ποια γονίδια ήταν παρόντα στην μικροβιακή κοινότητα. «Εξετάζοντας το RNA, είμαστε σε θέση να καταγράψουμε τις δυναμικές αλλαγές αυτών των μικροβίων σε σύγκριση με τη μεταγονιδιωματική όπου δεν βλέπουμε αλλαγές», είπε η Stephany Flores Ramos, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στην Ιατρική Σχολή του UC San Diego και πρώτη συγγραφέας της μελέτης.
Ενώ αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η χρονικά περιορισμένη σίτιση μεταβάλλει τη μικροβιακή λειτουργία με τρόπους που ωφελούν τον ξενιστή, οι ερευνητές διεξήγαγαν επίσης ένα πείραμα για να διαπιστώσουν εάν συγκεκριμένες μικροβιακές δραστηριότητες ήταν άμεσα υπεύθυνες για τις μεταβολικές βελτιώσεις. «Υποψιαζόμαστε εδώ και καιρό ότι τα μεταβολικά οφέλη της χρονικά περιορισμένης διατροφής μπορεί να οφείλονται σε αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου», δήλωσε ο Amir Zarrinpar, αναπληρωτής καθηγητής ιατρικής στην Ιατρική Σχολή του UC San Diego και κύριος συγγραφέας της μελέτης. «Με αυτή τη μελέτη, καταφέραμε επιτέλους να δοκιμάσουμε αυτήν την ιδέα άμεσα».
Η ερευνητική ομάδα επικεντρώθηκε στη μεταγραφή του BSH, ενός ενζύμου που είναι γνωστό ότι διασπά τα λίπη κατά την πέψη για να επηρεάσει τον μεταβολισμό της γλυκόζης. Προηγούμενη έρευνα στο εργαστήριο του Zarrinpar υπέδειξε ότι η δραστηριότητα του BSH μπορεί να συμβάλλει σε μεταβολικές βελτιώσεις. Στην τρέχουσα μελέτη, η χρονικά περιορισμένη σίτιση είχε ως αποτέλεσμα την έκφραση του γονιδίου bsh κατά τη διάρκεια της ημέρας στο βακτήριο του εντέρου Dubosiella newyorkensis, το οποίο έχει ένα λειτουργικό ισοδύναμο στους ανθρώπους.
Με αυτή τη γνώση στα χέρια τους, οι ερευνητές δημιούργησαν ένα σύνολο βακτηρίων του εντέρου για να εκφράσουν διαφορετικές εκδοχές του γονιδίου bsh. Αυτές περιελάμβαναν παραλλαγές από βακτήρια που ήταν πιο δραστικά υπό διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, υπό κανονικές συνθήκες και υπό χρονικά περιορισμένη σίτιση. Όταν δοκιμάστηκε σε ποντίκια, μόνο η εκδοχή από το D. newyorkensis -η οποία εκφράστηκε σε μεγαλύτερο βαθμό κατά τη διάρκεια της διαλειμματικής νηστείας- οδήγησε σε μεταβολικές βελτιώσεις.
«Τα ποντίκια που έλαβαν αυτά τα τροποποιημένα βακτήρια είχαν καλύτερο έλεγχο του σακχάρου στο αίμα, χαμηλότερα επίπεδα ινσουλίνης, λιγότερο σωματικό λίπος και περισσότερη άπαχη μάζα», δήλωσε ο Zarrinpar. «Αυτό καταδεικνύει πώς η μεταμεταγραφομική μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό χρονικά εξαρτώμενων μικροβιακών λειτουργιών που μπορεί να είναι άμεσα υπεύθυνες για τη βελτίωση του μεταβολισμού του ξενιστή». Δείχνει επίσης τις δυνατότητες σχεδιασμού στοχευμένων μικροβιακών θεραπειών με βάση αυτές τις λειτουργικές γνώσεις.
Το επόμενο βήμα είναι να δοκιμαστούν τα τροποποιημένα βακτήρια σε ποντίκια με παχυσαρκία ή διαβήτη που προκαλείται από μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, για να διαπιστωθεί εάν τα παρατηρούμενα οφέλη διατηρούνται σε μοντέλα ασθενειών.
«Σχεδιάζουμε επίσης να διερευνήσουμε άλλα χρονικά ευαίσθητα μικροβιακά γονίδια που αποκαλύφθηκαν από τα δεδομένα μας, για να αναπτύξουμε πρόσθετα τροποποιημένα βακτήρια που θα μπορούσαν να βελτιώσουν την μεταβολική υγεία», πρόσθεσε ο Zarrinpar.
Περισσότερες πληροφορίες: Flores Ramos, S., et al. (2025). Metatranscriptomics uncovers diurnal functional shifts in bacterial transgenes with profound metabolic effects. Cell Host & Microbe. doi.org/10.1016/j.chom.2025.05.024.
