Τα μιτοχόνδρια μπορεί να είναι η δύναμη του κυττάρου, αλλά ολοένα και περισσότερα στοιχεία υποδηλώνουν ότι αυτό το οργανίδιο είναι επίσης μια κινητήρια δύναμη πίσω από τον καρκίνο. Τώρα, νέα στοιχεία δείχνουν τον μιτοχονδριακό μεταβολίτη γλουταθειόνη, υπογραμμίζοντας τον κεντρικό του ρόλο στο να βοηθά τα καρκινικά κύτταρα του μαστού να αποκολληθούν από τον πρωτοπαθή όγκο, να ταξιδέψουν μέσα στο σώμα και να ριζώσουν σε άλλους ιστούς.
Τα ευρήματα είναι από τα πρώτα που συνδέουν έναν συγκεκριμένο μιτοχονδριακό μεταβολίτη με τη μετάσταση, με ισχυρές επιπτώσεις για τη μελέτη του καρκίνου σε κυτταρικό επίπεδο. «Ελπίζουμε ότι η εργασία μας θα φέρει περισσότερη προσοχή στο πώς τα οργανίδια και οι μεταβολίτες τους σχετίζονται με τη βιολογία του καρκίνου», λέει ο Kivanç Birsoy, επικεφαλής του Εργαστηρίου Μεταβολικής Ρύθμισης και Γενετικής στο Rockefeller.
Μια μυστηριώδης σύνδεση με τη μετάσταση
Η συντριπτική πλειοψηφία των θανάτων από καρκίνο οφείλεται στην εξάπλωσή του, παρά σε επιπλοκές από τον αρχικό όγκο. Γνωρίζοντας ότι η μετάσταση βρίσκεται στην καρδιά της θνησιμότητας από καρκίνο, οι ερευνητές έχουν περάσει δεκαετίες προσπαθώντας να εντοπίσουν -και να καταπολεμήσουν- τους συγκεκριμένους παράγοντες που επιτρέπουν στα αδέσποτα κύτταρα να αποσπαστούν από τον πρωτοπαθή όγκο και να αποικίσουν το υπόλοιπο σώμα.
Οι μεταβολίτες παίζουν βασικό ρόλο, με προηγούμενες μελέτες να έχουν δείξει ότι μεταβολίτες όπως το γαλακτικό, το πυροσταφυλικό, η γλουταμίνη και η σερίνη υποστηρίζουν ο καθένας ξεχωριστά στάδια μετάστασης. Και επειδή τα μιτοχόνδρια εντός του καρκινικού κυττάρου είναι υπεύθυνα όχι μόνο για την παραγωγή ενέργειας αλλά και για την παροχή μεταβολιτών, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι πρόσφατες μελέτες έχουν συνδέσει τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα με τη μετάσταση σε καρκίνους μαστού, νεφρού και παγκρέατος.
Ωστόσο, οι ερευνητές δεν μπόρεσαν να εντοπίσουν τους ακριβείς μηχανισμούς που παίζουν ρόλο. «Τα μιτοχόνδρια έχουν χιλιάδες μεταβολίτες και ήταν δύσκολο να προσδιοριστεί ποιοι είναι σημαντικοί για τον σχηματισμό και την ανάπτυξη του όγκου και ποιοι ξεκινούν τη μετάσταση», λέει ο Birsoy.
Κύτταρα υπό στρες
Στη μελέτη τους, που δημοσιεύεται τώρα στο Cancer Discovery, ο Birsoy και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν μια καινοτόμο στρατηγική που περιελάμβανε την πρωτεϊνική σήμανση ικανή να διακρίνει τα πρωτοπαθή καρκινικά κύτταρα από αυτά που είχαν μεταναστεύσει από το μαστό στον πνεύμονα. Η ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής την μεταπτυχιακή ερευνήτρια Nicole DelGaudio και την μεταδιδακτορική ερευνήτρια Hsi-wen Yeh, ανέλυσε στη συνέχεια τους μεταβολίτες σε αυτά τα οργανίδια για να αποκαλύψει πώς μετατοπίζονται οι μιτοχονδριακοί μεταβολίτες όταν τα καρκινικά κύτταρα αποικίζουν νέες θέσεις.
«Αυτές οι τεχνικές μας επέτρεψαν, με αμερόληπτο τρόπο, να δούμε τη διαφορά μεταξύ του τι είναι απαραίτητο στη μετάσταση και του τι είναι απαραίτητο στον πρωτοπαθή όγκο», λέει η DelGaudio.
Ανάμεσα σε χιλιάδες μιτοχονδριακές ενώσεις, μία ξεχώρισε: η γλουταθειόνη. Ένα σημαντικό αντιοξειδωτικό που εμπλέκεται στη μείωση του οξειδωτικού στρες, στην ενίσχυση της μεταβολικής αποτοξίνωσης και στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος, τα επίπεδα γλουταθειόνης βρέθηκαν να έχουν εκτοξευθεί στα μεταστατικά καρκινικά κύτταρα που εισέβαλαν στον πνεύμονα. Για να επιβεβαιώσει περαιτέρω τα ευρήματα, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε μια τεχνική μεταβολομικής που τους επέτρεψε να απεικονίσουν την κατανομή της γλουταθειόνης απευθείας στους πνευμονικούς ιστούς.
Χωρική μεταβολική απεικόνιση γλουταθειόνης σε πνεύμονα ποντικού με μεταστάσεις. Πίστωση: Birsoy lab.
Στη συνέχεια, έστρεψαν την προσοχή τους στις πρωτεΐνες της μιτοχονδριακής μεμβράνης, ελέγχοντας για μεταφορείς που ξεχώριζαν ως απαραίτητοι για τα μεταστατικά κύτταρα που αναπτύσσονται στον πνεύμονα. Για άλλη μια φορά, αναδύθηκε ένας σαφής πρωτοπόρος: το SLC25A39, ο μιτοχονδριακός μεταφορέας γλουταθειόνης. Αποδείχθηκε ότι η εισαγωγή μιτοχονδριακής γλουταθειόνης μέσω του μεταφορέα SLC25A39 είναι απαραίτητη για την εξάπλωση του καρκίνου.
Ο Birsoy και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν επίσης πώς η μιτοχονδριακή γλουταθειόνη οδηγεί στην εξάπλωση του καρκίνου: όχι λειτουργώντας ως αντιοξειδωτικό -ένα φαινόμενο που αποκλείστηκε μέσω πολλαπλών πειραμάτων- αλλά σηματοδοτώντας την ενεργοποίηση του ATF4, ενός παράγοντα μεταγραφής που βοηθά τα καρκινικά κύτταρα να επιβιώσουν σε συνθήκες χαμηλού οξυγόνου. Αυτό επίσης εντόπισε πότε απαιτείται συγκεκριμένα η γλουταθειόνη: κατά τα πρώτα στάδια του μεταστατικού αποικισμού, όταν τα καρκινικά κύτταρα προσαρμόζονται γρήγορα στο αγχωτικό περιβάλλον ενός νέου ιστού.
Ένας γνωστός ένοχος
Αυτή η εργασία βασίζεται σε πρόσφατη σημαντική εργασία από το εργαστήριο Birsoy. Το 2021, η ομάδα του ήταν η πρώτη που απέδειξε ότι το SLC25A39 είναι ο μεταφορέας που φέρνει τη γλουταθειόνη στα μιτοχόνδρια. Το 2023, έδειξε ότι το SLC25A39 δεν είναι μόνο ένας μεταφορέας αλλά ένας δυναμικός αισθητήρας που ρυθμίζει την ποσότητα γλουταθειόνης στα μιτοχόνδρια και προσαρμόζει αυτά τα επίπεδα ανάλογα. Έτσι, όταν αυτός ο μεταβολίτης και ο μιτοχονδριακός μεταφορέας του εμφανίστηκαν σε εξετάσεις για καρκίνο, ο Birsoy ήξερε πού να πάει τα πειράματά του στη συνέχεια.
«Επειδή βρήκαμε αυτόν τον μεταφορέα νωρίτερα και γνωρίζαμε πώς να εμποδίσουμε την είσοδο της γλουταθειόνης, είχαμε ήδη τα απαραίτητα εργαλεία για να διερευνήσουμε τον ρόλο της στη μετάσταση του καρκίνου», λέει.
Τα ευρήματα μπορεί να έχουν κλινικές επιπτώσεις -ειδικά επειδή η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι δείγματα καρκίνου του μαστού από ασθενείς των οποίων η νόσος είχε εξαπλωθεί στον πνεύμονα έδειξαν αυξημένο SLC25A39. Η υψηλότερη έκφραση SLC25A39 συσχετίστηκε έντονα με χειρότερη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Κάποια μέρα, ένα μικρό μόριο που στοχεύει αυτόν τον μεταβολίτη μπλοκάροντας τον μεταφορέα του θα μπορούσε ενδεχομένως να αποτρέψει τη μετάσταση του καρκίνου του μαστού, με λιγότερες παρενέργειες από τις σαρωτικές θεραπείες που στοχεύουν σε πιο γενικές κυτταρικές διεργασίες.
Βραχυπρόθεσμα, ωστόσο, η εργασία τονίζει τη σημασία της διερεύνησης του τρόπου λειτουργίας των μεταβολιτών εντός διαφορετικών διαμερισμάτων μέσα στα κύτταρά μας. «Προσπαθούμε να κάνουμε τις γνώσεις μας για τον μεταβολισμό πιο ακριβείς», λέει ο Birsoy. «Δεν πρόκειται μόνο για την αύξηση ορισμένων επιπέδων μεταβολιτών και τη μείωση άλλων. Πρέπει να εξετάσουμε τα οργανίδια, τα ακριβή διαμερίσματα, για να κατανοήσουμε πώς οι μεταβολίτες επηρεάζουν την ανθρώπινη υγεία».
Περισσότεeες πληροφορίες: Hsi-wen Yeh et al, Mitochondrial glutathione import enables breast cancer metastasis via integrated stress response signaling, Cancer Discovery (2025). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-1556.
