Οι κετόνες, που παράγονται από το σώμα για να παρέχουν καύσιμα κατά τη διάρκεια της νηστείας, έχουν ρόλους στη ρύθμιση των κυτταρικών διεργασιών και των μηχανισμών γήρανσης πέρα από την παραγωγή ενέργειας.
Έρευνα στο Ινστιτούτο Buck δείχνει ότι τα κετονικά σώματα (κετόνες) μπορούν να κατανοηθούν καλύτερα ως ισχυροί μεταβολίτες σηματοδότησης που επηρεάζουν τη λειτουργία του εγκεφάλου κατά τη γήρανση και τη νόσο Αλτσχάιμερ.
Μια μελέτη καταδεικνύει ότι τα κετονικά σώματα και παρόμοιοι μεταβολίτες έχουν βαθιές επιπτώσεις στον έλεγχο της ποιότητας του πρωτεώματος και των πρωτεϊνών στον εγκέφαλο.
Σε δημοσίευση στο Cell Chemical Biology, επιστήμονες του Ινστιτούτου Buck, που εργάζονται σε μοντέλα ποντικών της νόσου Αλτσχάιμερ και της γήρανσης, και στο νηματώδες C. elegans, αποκαλύπτουν ότι το β-υδροξυβουτυρικό οξύ (μια από τις τρεις κετόνες) αλληλεπιδρά άμεσα με λανθασμένα πτυχωμένες πρωτεΐνες, αλλάζοντας τη διαλυτότητα και τη δομή τους, ώστε να μπορούν να απομακρυνθούν από τον εγκέφαλο μέσω της διαδικασίας της αυτοφαγίας.
Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ενίσχυση των κετονικών σωμάτων μέσω της διατροφής, της άσκησης και των συμπληρωμάτων μπορεί να είναι καλή για την υγεία του εγκεφάλου και τη γνωστική λειτουργία, τόσο σε τρωκτικά όσο και σε ανθρώπους.
Ο επικεφαλής συγγραφέας John Newman, επίκουρος καθηγητής στο Buck, λέει ότι πολλοί διατύπωσαν τη θεωρία ότι οι βελτιώσεις που βασίζονται στα κετονικά σώματα προκλήθηκαν από αυξημένη ενέργεια στον εγκέφαλο ή μείωση της φλεγμονής του εγκεφάλου, με τις αναφερόμενες βελτιώσεις στις αμυλοειδείς πλάκες σε μοντέλα ποντικών να αποτελούν έμμεσο υποπροϊόν.
«Τώρα γνωρίζουμε ότι αυτό δεν είναι όλη η ιστορία», είπε. «Τα κετονικά σώματα αλληλεπιδρούν άμεσα με τις κατεστραμμένες και λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες, καθιστώντας τες αδιάλυτες, ώστε να μπορούν να αφαιρεθούν από το κύτταρο και να ανακυκλωθούν».
Ενώ αναγνωρίζει ότι και άλλοι μηχανισμοί, όπως η παροχή ενέργειας, είναι επίσης σημαντικοί για την υγεία του εγκεφάλου, ο Newman αποκαλεί την ανακάλυψη νέα βιολογία. «Είναι μια νέα σύνδεση μεταξύ του μεταβολισμού γενικά, των κετονικών σωμάτων και της γήρανσης», είπε. «Η άμεση σύνδεση των αλλαγών στην μεταβολική κατάσταση ενός κυττάρου με τις αλλαγές στο πρωτεόμα είναι πραγματικά συναρπαστική». Σημειώνοντας ότι τα κετονικά σώματα είναι εύκολο να χειραγωγηθούν πειραματικά και θεραπευτικά, ο Newman προσθέτει: «Αυτή μπορεί να είναι μια ισχυρή οδός για να βοηθήσουμε στην παγκόσμια εκκαθάριση των κατεστραμμένων πρωτεϊνών. Απλώς ξύνουμε την επιφάνεια ως προς το πώς αυτό θα μπορούσε να εφαρμοστεί στη γήρανση του εγκεφάλου και στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες».
Εκτός από τον έλεγχο της μεταβαλλόμενης διαλυτότητας και δομής των πρωτεϊνών σε δοκιμαστικούς σωλήνες, το έργο περιελάμβανε επίσης τη χορήγηση ενός εστέρα κετόνης σε ποντίκια για να επιβεβαιωθεί ότι τα αποτελέσματα του δοκιμαστικού σωλήνα αναπαράγονταν στον εγκέφαλο. Στα ποντίκια, η θεραπεία με εστέρα κετόνης είχε ως αποτέλεσμα την κάθαρση και όχι την παθολογική συσσωμάτωση αδιάλυτων πρωτεϊνών.
«Η αμυλοειδής βήτα επηρεάζει τους μύες και παραλύει τα σκουλήκια», λέει ο Sidharth Madhavan, υποψήφιος διδάκτορας και επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης. «Μόλις έλαβαν θεραπεία με κετονικά σώματα, τα ζώα ανέκτησαν την ικανότητά τους να κολυμπούν. Ήταν πραγματικά συναρπαστικό να δούμε μια τόσο δραματική επίδραση σε ένα ολόκληρο ζώο».
Ο Madhavan διερευνά τώρα εάν τα κετονικά σώματα και οι σχετικοί μεταβολίτες έχουν παρόμοιες επιδράσεις εκτός του εγκεφάλου, όπως στο έντερο. Ένα βασικό επόμενο βήμα θα είναι η δοκιμή αυτού του νέου μηχανισμού ελέγχου της ποιότητας των πρωτεϊνών σε ανθρώπους, ώστε να βοηθηθεί ο καλύτερος τρόπος εφαρμογής του σε θεραπείες, προσθέτει.
Ο Newman λέει ότι η μελέτη αναδεικνύει μια νέα μορφή μεταβολικής ρύθμισης του ελέγχου της ποιότητας των πρωτεϊνών. «Δεν πρόκειται μόνο για κετονικά σώματα», είπε. «Δοκιμάσαμε παρόμοιους μεταβολίτες σε δοκιμαστικούς σωλήνες και πολλοί από αυτούς είχαν παρόμοια αποτελέσματα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, είχαν καλύτερη απόδοση από το β-υδροξυβουτυρικό. Είναι όμορφο να φανταστεί κανείς ότι η αλλαγή του μεταβολισμού έχει ως αποτέλεσμα αυτή τη συμφωνία μορίων που συνεργάζονται για να βελτιώσουν τη λειτουργία του εγκεφάλου».
Περισσότερες πληροφορίες: β-hydroxybutyrate is a metabolic regulator of proteostasis in the aged and Alzheimer disease brain. Cell Chemical Biology, 2024; DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.11.001.
