Η καρδιαγγειακή νόσος είναι η πρώτη αιτία θανάτου παγκοσμίως, σύμφωνα με πρόσφατα στατιστικά στοιχεία της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (AHA). Η στεφανιαία νόσος και τα εγκεφαλικά επεισόδια αποτελούν το 60% των καρδιαγγειακών θανάτων στις ΗΠΑ.
Τώρα, δύο νέες μελέτες που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Nature βρήκαν περισσότερα και σημαντικά στοιχεία για τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης και το ρόλο του ανοσοποιητικού στη ρήξη της πλάκας. Οι ερευνητές βρήκαν λεπτομέρειες για το πώς η LDL χοληστερόλη (η λεγόμενη “κακή”) εισέρχεται στα τοιχώματα των αρτηριών.
Ως γνωστόν, με την είσοδο της χοληστερόλης στις αρτηρίες αρχίζει μια χρόνια διαδικασία στην οποία εμπλέκεται το ανοσοποιητικό σύστημα και τελικά προκαλείται η λεγόμενη αθηρωματική πλάκα η οποία περιορίζει το άνοιγμα των αρτηριών.
Οι χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDLs) -που μεταφέρουν χοληστερόλη και τριγλυκερίδια δια μέσου του αίματος- εισέρχονται στο τοίχωμα των αρτηριών και αυτό οδηγεί σε αθηροσκλήρωση η οποία με στη σειρά της οδηγεί σε καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά επεισόδια. Τυχόν θεραπείες που θα εμποδίσουν αυτή τη διαδικασία θα συμβάλλουν στη μείωση της εμφάνισης αυτής της απειλητικής κατάστασης, δήλωσε ο Δρ. Philip Shaul, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης.
Η μελέτη αποκαλύπτει για πρώτη φορά πώς μια πρωτεΐνη που ονομάζεται SR-B1 (scavenger receptor class B, type 1) μεταφέρει τα σωματίδια LDL δια μέσου των ενδοθηλιακών κυττάρων που επικαλύπτουν τις αρτηρίες. Η μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι μια δεύτερη πρωτεΐνη που ονομάζεται DOCK4 (dedicator of cytokinesis 4) συνεργάζεται με την SR-B1 και είναι απαραίτητη για τη διαδικασία εισόδου της χοληστερόλης στα τοιχώματα των αρτηριών.
Στα αρχικά στάδια της αθηροσκλήρωσης, η LDL που εισέρχεται μέσα στις αρτηρίες προσελκύει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που ονομάζονται μακροφάγα τα οποία “τρώνε” την χοληστερόλη που έχει οξειδωθεί. Τα μακροφάγα που έχουν καταναλώσει πολλή χοληστερόλη φουσκώνουν και γίνονται “αφρώδη” προάγοντας τη φλεγμονή. Κάποια στιγμή αναγκάζονται να “σκάσουν” από το πολύ “φαγητό” και το περιεχόμενο παραμένει μέσα στην αρτηρία προκαλώντας διόγκωσή της. Οι αθηρωματικές πλάκες μπορεί να γίνουν ασταθείς και να σπάσουν. Πλάκες που η ρήξη τους ενεργοποιεί την πήξη του αίματος και εμποδίζουν τη ροή του αίματος στον εγκέφαλο ή την καρδιά μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα ένα ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, μια καρδιακή προσβολή ή μια πνευμονική εμβολή.
Σε μελέτες ποντικών με αυξημένη χοληστερόλη, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η εξάλειψη της πρωτεΐνης SR-B1 από τα ενδοθηλιακά κύτταρα είχε ως αποτέλεσμα πολύ λιγότερη εισβολή των LDL μέσα στο τοίχωμα της αρτηρίας και λιγότερα αφρώδη κύτταρα – λιγότερη προσέλκυση μακροφάγων.
“Ήταν εκπληκτικά άγνωστο πώς η LDL εισέρχεται στο τοίχωμα της αρτηρίας για να προκαλέσει καρδιαγγειακές παθήσεις”, δήλωσε ο Shaul, Διευθυντής του Κέντρου για την Πνευμονολογική και Αγγειακή Βιολογία στο UT Southwestern Medical Center.
Και πρόσθεσε: “Τα ευρήματα επιλύουν αυτό το μυστήριο και την αντίθεση πολλών επιστημόνων ότι τα σωματίδια LDL απλώς εισέρχεται μέσω σημείων βλάβης στο στρώμα των ενδοθηλιακών κυττάρων που χρησιμεύει ως προστατευτικό φράγμα του τοιχώματος της αρτηρίας”.
Να σημειωθεί ότι υπήρχε μεγάλη συζήτηση για το πώς τα σωματίδια LDL εισέρχονται στις αρτηρίες μέσω των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η αθηροσκλήρωση είναι μεγαλύτερη σε ορισμένα σημεία των αρτηριών και έχει διατυπωθεί η άποψη ότι αυτό μπορεί να διευκολύνεται από βλάβες που υπάρχουν στο ενδοθήλιο, οι οποίες πιθανόν να προκαλούνται από την υψηλή αρτηριακή πίεση. Επίσης δεν είναι σαφές γιατί η αθηροσκλήρωση προτιμά τις αρτηρίες και όχι τις φλέβες.
Στις μελέτες τους, οι ερευνητές συνέκριναν την αφθονία των πρωτεϊνών SR-B1 και DOCK4 σε περιοχές αορτής ποντικού που είναι επιρρεπείς στο σχηματισμό πλακών σε σύγκριση με περιοχές που είναι λιγότερο πιθανό να γίνουν αθηροσκληρωτικές. Βρήκαν υψηλότερα επίπεδα SR-B1 και DOCK4 στις περιοχές που υπάρχει τάση να εμφανιστούν αθηροσκληρωτικές πλάκες, πολύ πριν αυτές σχηματιστούν. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι οι αθηροσκληρωτικές βλάβες μπορεί να είναι πιο συχνές σε συγκεκριμένες θέσεις της αρτηρίας εξαιτίας της παρουσίας περισσότερων SR-B1 και DOCK4, δήλωσε ο Shaul, καθηγητής Παιδιατρικής.
Για να διαπιστωθεί αν αυτά τα ευρήματα μπορεί να ισχύουν στους ανθρώπους, οι ερευνητές εξέτασαν στοιχεία για τις αθηρωματικές και τις κανονικές αρτηρίες σε τρεις ανεξάρτητες βάσεις δεδομένων που διατηρούνται στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH). Και στις τρεις βάσεις δεδομένων, οι πρωτεΐνες SR-B1 και DOCK4 ήταν πιο άφθονες στις αθηρωματικές αρτηρίες σε σύγκριση με τις κανονικές αρτηρίες.
Οι ερευνητές διερευνούν τώρα τη δυνατότητα χρήσης μιας γονιδιακής θεραπείας για την απενεργοποίηση ή τη μείωση της λειτουργίας της SR-B1 και της DOCK4 στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αν μπορούσε να αναπτυχθεί ένα φάρμακο που αναστέλλει την SR-B1 ή την DOCK4 ή μια γονιδιακή θεραπεία που τις “σιωπά” στα ενδοθηλιακά κύτταρα, θα ήταν δυνατόν να μειωθεί η αθηροσκλήρωση και ως εκ τούτου να μειωθεί η εμφάνιση της στεφανιαίας νόσου, της καρδιακής προσβολής και του εγκεφαλικού επεισοδίου. Αυτές οι θεραπείες θα μπορούσαν να συμπληρώσουν τις τρέχουσες που μειώνουν τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης στο αίμα.
Ο ρόλος των ουδετερόφιλων
Η δεύτερη μελέτη ανακάλυψε περισσότερα πράγματα για το ρόλο του ανοσοποιητικού συστήματος στη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας. Η μελέτη περιγράφει τον τρόπο με τον οποίο τα ουδετερόφιλα βλάπτουν τους ιστούς ξεκινώντας έναν προηγουμένως μη αναγνωρισμένο τύπο προκαλούμενου κυτταρικού θανάτου.
Πολλές χρόνιες διαταραχές προκύπτουν από κακές κατευθυνόμενες ανοσολογικές αποκρίσεις και μια από αυτές είναι η αθηροσκλήρωση. Μετά την είσοδο των σωματιδίων LDL στο τοίχωμα των αρτηριών διαμέσου του ενδοθηλίου ξεκινά ο “κακός” ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα μακροφάγα φτάνουν μέσα στην αρτηρία για να “καταπιούν” την οξειδωμένη χοληστερόλη αλλά αυτό καταλήγει σε αποτυχία και προκαλεί την αθηρωματική πλάκα.
Οι επιστήμονες έδειξαν ότι τα ουδετερόφιλα, μια άλλη κατηγορία κυττάρων του ανοσοποιητικού, επιδεινώνουν την αθηροσκλήρωση προκαλώντας το θάνατο των λείων μυικών κυττάρων των αρτηριών. Δημιούργησαν μάλιστα ένα συνθετικό πεπτίδιο που αναστέλλει αυτήν τη διαδικασία.
Στο Ινστιτούτο Καρδιαγγειακής Πρόληψης του Ludwig-Maximilians-Universität München, ο Oliver Söhnlein και οι συνεργάτες τους διερεύνησαν τους μοριακούς μηχανισμούς που αποτελούν τη βάση χρόνιων φλεγμονωδών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της αθηροσκλήρωσης. Αυτές οι καταστάσεις οφείλονται σε μεγάλο βαθμό σε ανεπίλυτες έμφυτες ανοσοαποκρίσεις.
Οι ερευνητές επικεντρώθηκαν στο ρόλο των ουδετερόφιλων, τα οποία αποτελούν ένα μεγάλο μέρος του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. “Κάθε φλεγμονώδης αντίδραση έχει ως αποτέλεσμα κάποια παράπλευρη βλάβη, επειδή τα ουδετερόφιλα επιτίθενται επίσης σε υγιή κύτταρα”, εξήγησε ο Söhnlein.
Τα ανοσοκύτταρα μεταναστεύουν σε θέσεις σχηματισμού της αθηρωματικής πλάκας μέσω του αίματος ως απόκριση σε συγκεκριμένα βιοχημικά σήματα. Εισέρχονται στον υποκείμενο ιστό με διείσδυση μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων, ενώ απελευθερώνουν χημικές ενώσεις που προσελκύουν ακόμα περισσότερα ανοσοκύτταρα, μέχρις ότου κάποια στιγμή η φλεγμονώδης αντίδραση γίνει χρόνια. Αν συμβεί ρήξη της πλάκας μπορεί να προκληθεί θρόμβος και να απειληθεί η ζωή.
Τα ουδετερόφιλα διαδραματίζουν ένα ιδιαίτερα ολέθριο ρόλο στην αποσταθεροποίηση των πλακών. Τα κύτταρα αυτά συνδέονται με τα κύτταρα των λείων μυικών κυττάρων που βρίσκονται κάτω από το τοίχωμα των αρτηριών και ενεργοποιούνται. Η ενεργοποίηση έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση του χρωμοσωμικού DNA τους και των σχετιζόμενων με αυτό ιστονών, οι οποίες είναι κυτταροτοξικές. Οι ελεύθερες ιστόνες σκοτώνουν τα γειτονικά κύτταρα, και στην περίπτωση της αθηροσκλήρωσης σκοτώνουν τα λεία μυικά κύτταρα.
Οι ιστόνες προκαλούν το θάνατο των λείων μυικών κυττάρων προκαλώντας πόρους στις μεμβράνες τους. Αυτό επιτρέπει στο εξωκυτταρικό υγρό να μπει μέσα στα κύτταρα και να τα κάνει να “σκάσουν”. Η απώλεια των λείων μυικών κυττάρων αποσταθεροποιεί τις αθηρωματικές πλάκες, καθώς αυτές δεν υποστηρίζονται πλέον.
Ο Söhnlein και η ομάδα συνέθεσαν ένα πεπτίδιο που δεσμεύει τις ελεύθερες ιστόνες και εξουδετερώνει το τοξικό τους αποτέλεσμα. Χάρη στον τρόπο δράσης του αυτό το πεπτίδιο θα πρέπει να έχει το ίδιο αποτέλεσμα και σε άλλες διαταραχές που σχετίζονται με χρόνια φλεγμονή, όπως η αρθρίτιδα και η χρόνια φλεγμονή του εντέρου, ανέφερε ο Söhnlein. Έχει ήδη υποβληθεί αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας σχετικά με αυτό το πεπτίδιο.
