Ερευνητές στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Case Western Reserve απέδειξαν ότι η ισορροπία του αζώτου, η διαδικασία αξιοποίησης αμινοξέων και απόρριψης των τοξικών υποπροϊόντων τους, συμβαίνει με έναν ακριβή 24ωρο ρυθμό -γνωστό και ως κιρκαδικό ρυθμό- στα θηλαστικά.
Η διαταραχή αυτού του κύκλου έχει άμεσο αντίκτυπο στην επιβίωση των οργανισμών και μπορεί να προδιαθέτει κάποιον σε ασθένειες που αλλοιώνουν τη ζωή, όπως ο διαβήτης και οι καρδιαγγειακές παθήσεις.
Η μελέτη με επικεφαλής τον Darwin Jeyaraj, επίκουρο καθηγητή ιατρικής στην Ιατρική Σχολή Case Western Reserve και καρδιολόγο στο Ινστιτούτο Καρδιαγγειακών Παθήσεων Harrington στο Ιατρικό Κέντρο Case των Πανεπιστημιακών Νοσοκομείων, ανακάλυψε ότι το γονίδιο KLF15 ως μοναδικό παράγοντα που θα μπορούσε να ελέγξει ολόκληρη τη διαδικασία ισορροπίας του αζώτου στα θηλαστικά. Αυτή η ανακάλυψη δημοσιεύθηκε στο Cell Metabolism το 2012.
Στα θηλαστικά, το θρεπτικό συστατικό που έχει μεγαλύτερη αξία είναι η γλυκόζη. Αυτό συμβαίνει επειδή ο εγκέφαλος και τα ερυθρά αιμοσφαίρια μπορούν να κάψουν μόνο γλυκόζη για να διατηρήσουν την ενέργειά τους, ενώ η ικανότητα των οργανισμών να αποθηκεύουν γλυκόζη περιορίζεται σε λίγες ώρες. Έτσι, κατά τη διάρκεια περιόδων νηστείας, όπως ο καθημερινός ύπνος, τα θηλαστικά χρειάζονται έναν εναλλακτικό τρόπο σύνθεσης της γλυκόζης για να διατηρήσουν την σωστή λειτουργία του εγκεφάλου.
Για να ξεπεραστεί αυτή η καθημερινή πρόκληση, η γλυκόζη παράγεται από την αποικοδόμηση των αμινοξέων που αποθηκεύονται στους σκελετικούς μύες και στη συνέχεια μεταφέρονται στο ήπαρ. Ένα συστατικό των αμινοξέων που δεν απαιτείται για την παραγωγή γλυκόζης, είναι το άζωτο. Η περίσσεια αζώτου μπορεί να είναι τοξική και επομένως το υποπροϊόν πρέπει να απορριφθεί από το ήπαρ. «Εάν τα θηλαστικά δεν είχαν την ικανότητα να προσαρμόζονται με αυτόν τον τρόπο, η ίδια η επιβίωση του είδους θα απειλούνταν», λέει ο Δρ. Mukesh Jain, ένας από τους συγγραφείς της μελέτης.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα του KLF15 (Kruppel-like factor 15) αλλάζουν κατά τη διάρκεια της ημέρας, με κορυφώσεις κατά τη διάρκεια των περιόδων πείνας. Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι το KLF15 ρυθμίζει κυκλικά την έκφραση βασικών ενζύμων που εμπλέκονται στην κατανάλωση αμινοξέων, την παραγωγή γλυκόζης και την απόρριψη του αζώτου στον σκελετικό μυ και το ήπαρ.
Τα ζώα που δεν είχαν KLF15 ανέπτυξαν χαμηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και υψηλά επίπεδα αμμωνίας. Με την πάροδο του χρόνου, τα μη φυσιολογικά επίπεδα στα ζώα με ανεπάρκεια KLF15 οδήγησαν σε αλλοιώσεις στη λειτουργία του εγκεφάλου.
«Η τρέχουσα βιβλιογραφία απεικονίζει τα αμινοξέα ως θρεπτικά συστατικά που βρίσκονται σε σταθερή κατάσταση στους θηλαστικούς οργανισμούς», σημειώνει ο Jeyaraj, κύριος συγγραφέας αυτής της εργασίας. «Αντίθετα, η εργασία μας σε ποντίκια και ανθρώπους αναγνωρίζει ότι η ισορροπία του αζώτου είναι μια δυναμική διαδικασία και ακολουθεί την κιρκαδική διακύμανση. Είναι σημαντικό να αναγνωρίσουμε το KLF15 ως τον ελλείποντα μοριακό σύνδεσμο μεταξύ του βιολογικού ρολογιού και αυτής της διαδικασίας. Οι κυκλικές διακυμάνσεις στην ισορροπία του αζώτου που ανακάλυψε η ομάδα μας έχουν εκτεταμένες επιπτώσεις σε πολλούς τομείς της ιατρικής. Για παράδειγμα, στην τρέχουσα ιατρική πρακτική μετράμε συχνά τα επίπεδα γλυκόζης και λιπιδίων. Το αν πρέπει να μετράμε τα αμινοξέα για να καθοδηγούμε την κλινική διάγνωση ή να προβλέψουμε την πρόγνωση είναι ένα σημαντικό ερώτημα που βρίσκεται υπό αξιολόγηση».
Πράγματι, αυτά τα ευρήματα συμφωνούν με πρόσφατες παρατηρήσεις σε ανθρώπους. «Τα τελευταία χρόνια, υπήρξε μια έκρηξη δεδομένων από ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Duke και Harvard που υποδηλώνουν ότι η δυσλειτουργία των αμινοξέων, και ειδικά των αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας (BCAA) και των μεταβολιτών της ουρίας, υποπροϊόντα της αποτοξίνωσης από το άζωτο, σχετίζονται με καρδιαγγειακές και μεταβολικές ασθένειες», εξηγεί ο Jain.
Αυτές οι παρατηρήσεις σε ανθρώπους είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσες υπό το φως μιας μελέτης του 2010 στο Science Translational Medicine από το εργαστήριο του Jain, που αποκάλυψε ότι τα ποντίκια με έλλειψη KLF15 είναι ευάλωτα σε καρδιαγγειακές παθήσεις και καρδιακή ανεπάρκεια. Επιπλέον, σε μια πρόσφατη δημοσίευση στο Nature, η ίδια ομάδα ανέφερε ότι η έλλειψη ή η περίσσεια KLF15 προκαλεί ηλεκτρική αστάθεια στην καρδιά.
Αυτά τα ευρήματα, μαζί με τις παρατηρήσεις σε ανθρώπους, υποδηλώνουν ότι οι διαταραχές στον κιρκάδιο κύκλο της ομοιόστασης του αζώτου μπορεί να προδιαθέτουν τους ασθενείς σε καρδιαγγειακές παθήσεις και μεταβολικές ανωμαλίες.
Ο Jain προσθέτει: «Να θυμάστε ότι τα άτομα με αλλοιωμένους κιρκαδικούς ρυθμούς, όπως οι εργαζόμενοι σε νυχτερινές βάρδιες, έχουν επίσης προδιάθεση για διαβήτη και καρδιαγγειακές παθήσεις. Δεν γνωρίζουμε αν εμπλέκεται το KLF15, αλλά είναι μια ενδιαφέρουσα πιθανότητα».
Σε συνέχεια αυτής της έρευνας, ο Jain ανέπτυξε μια μέθοδο για την ανίχνευση μεταλλάξεων στο KLF15 που μπορεί να συμβάλλουν σε ασθενείς με μεταβολικές ή καρδιαγγειακές παθήσεις. Αυτή τη στιγμή ξεκινά προσπάθειες για τον εντοπισμό χημικών ενώσεων για γονιδιακή θεραπεία που θα επιτρέψουν σε κάποιον να χειραγωγήσει τα επίπεδα KLF15.
Πηγή: Case Western Reserve University.
