Η λιπώδης νόσος του ήπατος συχνά οδηγεί σε χρόνια φλεγμονή του ήπατος και μπορεί να οδηγήσει ακόμη και σε καρκίνο του ήπατος. Επιστήμονες από το Γερμανικό Κέντρο Έρευνας για τον Καρκίνο (DKFZ) και το Πανεπιστήμιο του Tübingen έδειξαν τώρα σε ποντίκια ότι η διαλείπουσα νηστεία 5:2 μπορεί να σταματήσει αυτή την εξέλιξη.
Το καθεστώς νηστείας μειώνει την ανάπτυξη του καρκίνου του ήπατος σε ποντίκια με προϋπάρχουσα ηπατική φλεγμονή. Οι ερευνητές εντόπισαν δύο πρωτεΐνες στα ηπατικά κύτταρα που είναι από κοινού υπεύθυνες για την προστατευτική δράση της νηστείας. Ένα εγκεκριμένο φάρμακο μπορεί να μιμηθεί εν μέρει αυτό το αποτέλεσμα.
Η πιο κοινή χρόνια ηπατική πάθηση είναι η μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος. Μπορεί να έχει σοβαρές συνέπειες: Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε φλεγμονή του ήπατος -στεατοηπατίτιδα που σχετίζεται με μεταβολική δυσλειτουργία ή MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) που μπορεί να εξελιχθεί σε, κίρρωση του ήπατος και ακόμη και καρκίνο του ήπατος.
Η λιπώδης νόσος του ήπατος θεωρείται σε μεγάλο βαθμό συνέπεια της παχυσαρκίας. Δεν είναι μόνο οι άνθρωποι στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ που έχουν βάλει κιλά τις τελευταίες δεκαετίες. Η παχυσαρκία γίνεται ολοένα και πιο διαδεδομένη σε αναδυόμενες χώρες όπως η Ινδία και η Κίνα. Ως αποτέλεσμα, ο αριθμός των περιπτώσεων ηπατικής ανεπάρκειας και καρκίνου του ήπατος αυξάνεται κατακόρυφα στις πληγείσες χώρες.
«Ο φαύλος κύκλος μιας ανθυγιεινής διατροφής, της παχυσαρκίας, της φλεγμονής του ήπατος και του καρκίνου του ήπατος συνδέεται με σημαντικούς περιορισμούς και ταλαιπωρία για όσους επηρεάζονται και επίσης αντιπροσωπεύει σημαντικό βάρος για τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης», λέει ο Mathias Heikenwälder, επικεφαλής της μελέτης. «Έχουμε ερευνήσει εάν απλές διατροφικές αλλαγές μπορούν να διακόψουν αυτή τη θανατηφόρα διαδικασία».
Η διαλείπουσα νηστεία έχει ήδη αποδειχθεί σε αρκετές μελέτες ότι είναι ένα αποτελεσματικό μέσο για τη μείωση του βάρους και την ανακούφιση ορισμένων μεταβολικών διαταραχών.
Η ομάδα του Heikenwälder δοκίμασε σε ποντίκια εάν αυτή η προσέγγιση μπορεί επίσης να προστατεύσει το ήπαρ από λιπώδη εκφυλισμό και χρόνια φλεγμονή. Τα ζώα τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε ζάχαρη και λιπαρά που αντιστοιχούσε στην τυπική δυτική δίαιτα. Μια ομάδα ποντικών είχε συνεχή πρόσβαση στο φαγητό. Όπως ήταν αναμενόμενο, αυτά τα ζώα κέρδισαν βάρος και σωματικό λίπος και ανέπτυξαν χρόνια φλεγμονή του ήπατος.
Στα ποντίκια της άλλης ομάδας δεν δινόταν τίποτα να φάνε δύο ημέρες την εβδομάδα (5:2 διαλείπουσα νηστεία), αλλά τους επετράπη να φάνε όσο ήθελαν τις υπόλοιπες ημέρες. Παρά τη δίαιτα με πολλές θερμίδες, αυτά τα ζώα δεν κέρδισαν βάρος, εμφάνισαν λιγότερα σημάδια ηπατικής νόσου και είχαν χαμηλότερα επίπεδα βιοδεικτών που υποδεικνύουν ηπατική βλάβη. Εν ολίγοις, αντιστάθηκαν στην ανάπτυξη τη MASH.
Είναι ενδιαφέρον ότι η αντίσταση στην ανάπτυξη λιπώδους ήπατος ήταν ανεξάρτητη από τη συνολική πρόσληψη θερμίδων, καθώς τα ζώα αναπλήρωναν αμέσως τις χαμένες μερίδες μετά το τέλος των περιόδων νηστείας.
Όταν οι ερευνητές πειραματίστηκαν με διαφορετικές παραλλαγές διαλείπουσας νηστείας, διαπιστώθηκε ότι πολλές παράμετροι καθορίζουν την προστασία από τη φλεγμονή του ήπατος: Ο αριθμός και η διάρκεια των κύκλων νηστείας παίζουν ρόλο, όπως και η έναρξη της φάσης νηστείας. Το διατροφικό πρότυπο 5:2 λειτουργεί καλύτερα από το 6:1. Και οι 24ωρες φάσεις νηστείας είναι καλύτερες από τις 12ωρες. Μια ιδιαίτερα ανθυγιεινή διατροφή απαιτεί συχνότερους κύκλους δίαιτας.
Η ομάδα του Heikenwälder ήθελε να ανακαλύψει το μοριακό υπόβαθρο της απόκρισης στη νηστεία. Για το σκοπό αυτό, οι ερευνητές συνέκριναν τη σύνθεση πρωτεϊνών, τις μεταβολικές οδούς και τη γονιδιακή δραστηριότητα στο ήπαρ των ποντικιών είτε νήστευαν είτε όχι.
Προέκυψαν δύο κύριοι παράγοντες που ευθύνονται για την προστατευτική απόκριση νηστείας: ο μεταγραφικός παράγοντας PPARα και το ένζυμο PCK1. Αυτοί οι δύο μοριακοί παίκτες συνεργάζονται για να αυξήσουν τη διάσπαση των λιπαρών οξέων και τη γλυκονεογένεση και να αναστέλλουν τη συσσώρευση λιπών.
«Οι κύκλοι νηστείας οδηγούν σε βαθιές μεταβολικές αλλαγές, οι οποίες μαζί λειτουργούν ως ευεργετικοί μηχανισμοί αποτοξίνωσης και βοηθούν στην καταπολέμηση της MASH», είπε ο Heikenwälder, συνοψίζοντας τις μοριακές λεπτομέρειες.
Το γεγονός ότι αυτές οι συσχετίσεις δεν είναι απλώς ένα φαινόμενο στα ποντίκια φάνηκε όταν εξετάστηκαν δείγματα ιστού από ασθενείς με MASH. Και εδώ, οι ερευνητές βρήκαν το ίδιο μοριακό σχέδιο με μειωμένα PPARα και PCK1. Είναι όντως υπεύθυνα τα PPARα και PCK1 για τα ευεργετικά αποτελέσματα της νηστείας; Όταν και οι δύο πρωτεΐνες απενεργοποιήθηκαν γενετικά ταυτόχρονα στα ηπατικά κύτταρα των ποντικών, η διαλείπουσα νηστεία δεν ήταν σε θέση να αποτρέψει τη χρόνια φλεγμονή ή την ίνωση.
Το φάρμακο πεμαφιβράτη μιμείται τις επιδράσεις του PPARα στο κύτταρο. Μπορεί η ουσία να μιμηθεί και την προστατευτική δράση της νηστείας; Οι ερευνητές ερεύνησαν αυτό το ερώτημα στα ποντίκια. Η πεμαφιβράτη προκάλεσε ορισμένες από τις ευνοϊκές μεταβολικές αλλαγές που παρατηρήθηκαν με νηστεία 5:2. Ωστόσο, μπόρεσε να μιμηθεί μόνο εν μέρει τις προστατευτικές επιδράσεις της νηστείας. «Αυτό δεν προκαλεί έκπληξη, καθώς μπορούμε να επηρεάσουμε μόνο έναν από τους δύο βασικούς παίκτες με την πεμαφιβράτη. Δυστυχώς, ένα φάρμακο που μιμείται τις επιδράσεις του PCK1 δεν είναι ακόμη διαθέσιμο», είπε ο Heikenwälder.
Ενώ ο Heikenwälder και η ομάδα του επικεντρώθηκαν αρχικά στις επιπτώσεις της διαλείπουσας νηστείας για την πρόληψη του MASH, στη συνέχεια διερεύνησαν εάν η δίαιτα 5:2 θα μπορούσε να ανακουφίσει την υπάρχουσα χρόνια φλεγμονή του ήπατος. Για το σκοπό αυτό, η ομάδα εξέτασε ποντίκια που είχαν ήδη αναπτύξει MASH μετά από μήνες που έλαβαν διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε ζάχαρη και λιπαρά.
Ύστερα από άλλους τέσσερις μήνες διαλείπουσας νηστείας 5:2 αυτά τα ζώα συγκρίθηκαν με την ομάδα ελέγχου που δεν νήστευε. Τα ασκητικά ποντίκια είχαν καλύτερες τιμές αίματος, λιγότερο λιπώδες ήπαρ και φλεγμονή του ήπατος και πάνω απ’ όλα: εμφάνισαν λιγότερους καρκίνους ήπατος και είχαν λιγότερες εστίες καρκίνου στο ήπαρ.
«Αυτό μας δείχνει ότι η διαλείπουσα νηστεία 5:2 έχει μεγάλες δυνατότητες -τόσο στην πρόληψη της MASH και του καρκίνου του ήπατος, όσο και στη θεραπεία της εγκατεστημένης χρόνιας φλεγμονής του ήπατος», είπε ο Heikenwälder. «Τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα δικαιολογούν μελέτες σε ασθενείς για να διαπιστωθεί εάν η διαλείπουσα νηστεία προστατεύει από τη χρόνια φλεγμονή του ήπατος».
Το σχήμα νηστείας 5:2 είναι δημοφιλές. Θεωρείται σχετικά εύκολο να ενσωματωθεί στην καθημερινή ζωή, καθώς οι μέρες της νηστείας μπορούν να προσαρμοστούν στις προσωπικές ανάγκες και δεν απαγορεύονται συγκεκριμένα τρόφιμα. «Παρόλα αυτά, θα υπάρχουν πάντα άνθρωποι που δεν μπορούν να ακολουθήσουν μια αυστηρή δίαιτα μακροπρόθεσμα», λέει ο Heikenwälder. «Γι’ αυτό θέλουμε να συνεχίσουμε να διερευνούμε ποιους συνδυασμούς φαρμάκων μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε για να μιμηθούν πλήρως τις προστατευτικές επιδράσεις της νηστείας».
Παχυσαρκία και λιπαρό συκώτι
Η πλούσια σε θερμίδες, μη ισορροπημένη διατροφή και ο καθιστικός τρόπος ζωής συμβάλλουν στην απότομη αύξηση του ποσοστού των παχύσαρκων ανθρώπων σε πολλά μέρη του κόσμου. Η παχυσαρκία αυξάνει επίσης τον κίνδυνο μιας ολόκληρης σειράς δευτερογενών ασθενειών για όσους επηρεάζονται, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών παθήσεων, των μεταβολικών ασθενειών, του καρκίνου και των προβλημάτων των αρθρώσεων. Η κατανόηση αυτών των συσχετίσεων και, ιδανικά, η στοχευμένη παρέμβαση είναι ένας εξαιρετικά σημαντικός ερευνητικός στόχος.
Πολλά όργανα και συστήματα οργάνων εμπλέκονται από κοινού στην ανάπτυξη των συνεπειών στην υγεία που σχετίζονται με την παχυσαρκία. Το συκώτι, το πάγκρεας, ο εγκέφαλος, τα λεμφικά όργανα και ο λιπώδης ιστός συνεργάζονται εδώ, κάτι που δεν μπορεί να προσομοιωθεί στο πιάτο καλλιέργειας. Το έντερο μπορεί επίσης να παίξει ρόλο στην ανάπτυξη του MASH. Η αυθόρμητη ανάπτυξη καρκίνου του ήπατος επειδή το ήπαρ έγινε λιπώδες μπορεί επομένως να ανακεφαλαιωθεί και να διερευνηθεί μόνο εάν όλοι αυτοί οι παράγοντες αλληλεπιδρούν.
Επίσης κρίσιμη είναι η επίδραση των κυττάρων του ανοσοποιητικού που μεταναστεύουν από την περιφέρεια του σώματος στο λιπώδες ήπαρ, ενεργοποιούνται εκεί και μεταναστεύουν πίσω στο σώμα, όπου αλληλεπιδρούν με τον λιπώδη ιστό. Αυτό μπορεί να διερευνηθεί μόνο στον οργανισμό. Πειράματα με ποντίκια είναι επίσης απαραίτητα για να κατανοήσουμε ποια διάρκεια των περιόδων νηστείας επιτυγχάνει τα πιο ευνοϊκά αποτελέσματα υγείας στο πλαίσιο του κιρκάδιου ρυθμού (ημέρα/νύχτα).
Περισσότερες πληροφορίες: A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1. Cell Metabolism, 2024; DOI: 10.1016/j.cmet.2024.04.015.
