Καθώς μεγαλώνουμε, η σύνθεση και η λειτουργία των πρωτεϊνών στον εγκέφαλο αλλάζουν, επηρεάζοντας την απόδοση του εγκεφάλου μας αργότερα στη ζωή -επηρεάζοντας τη μνήμη, την ανταπόκριση και τον κίνδυνο νευροεκφυλιστικών ασθενειών.
Μια διεθνής ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον Δρ. Alessandro Ori από το Leibniz Institute on Aging – Fritz Lipmann Institute (FLI) ανακάλυψε ότι μια συγκεκριμένη χημική τροποποίηση, γνωστή ως ουβικιτυλίωση, παίζει κρίσιμο ρόλο σε αυτές τις διαδικασίες. Αυτή η τροποποίηση καθορίζει ποιες πρωτεΐνες παραμένουν ενεργές και ποιες αποτελούν στόχο αποικοδόμησης. Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο Nature Communications.
Οι πρωτεΐνες εκτελούν ζωτικές λειτουργίες στον εγκέφαλο -ελέγχουν τον μεταβολισμό, τη μετάδοση σήματος και την ενεργειακή ισορροπία στα κύτταρα. Για να λειτουργήσουν σωστά, πρέπει να διασπαστούν, να ανανεωθούν ή να τροποποιηθούν χημικά, κάτι που συμβαίνει συνεχώς. Μία από αυτές τις τροποποιήσεις, η λεγόμενη ουβικιτυλίωση, χρησιμοποιείται ως ένα είδος μοριακής ετικέτας και σηματοδοτεί τις πρωτεΐνες για αποικοδόμηση και έτσι ρυθμίζει τη δραστηριότητα των πρωτεϊνών.
«Οι αναλύσεις μας έχουν δείξει ότι η γήρανση οδηγεί σε θεμελιώδεις αλλαγές στον τρόπο με τον οποίο οι πρωτεΐνες στον εγκέφαλο επισημαίνονται χημικά», εξηγεί ο Δρ. Alessandro Ori, πρώην επικεφαλής ερευνητικής ομάδας στο FLI. «Η διαδικασία της ουβικιτυλίωσης λειτουργεί σαν ένας μοριακός διακόπτης -καθορίζει εάν μια πρωτεΐνη παραμένει ενεργή, αλλάζει τη λειτουργία της ή αποικοδομείται. Στους ηλικιωμένους εγκεφάλους ποντικούς, παρατηρήσαμε ότι αυτό το λεπτό συντονισμένο σύστημα γίνεται ολοένα και πιο ανισορροπημένο: πολλές ετικέτες συσσωρεύονται και μερικές χάνονται ακόμη και, από το πόσο από μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη υπάρχει».
Το «σύστημα ανακύκλωσης» του κυττάρου χάνει τη δύναμη του
Καθώς μεγαλώνουμε, το εσωτερικό «σύστημα ανακύκλωσης» του κυττάρου αρχίζει επίσης να παραδίδει. Το πρωτεάσωμα -μια μοριακή μηχανή υπεύθυνη για τη διάσπαση κατεστραμμένων ή άχρηστων πρωτεϊνών- χάνει σταδιακά την αποτελεσματικότητά του. Ως αποτέλεσμα, οι πρωτεΐνες που έχουν επισημανθεί για απόρριψη με την ουβικιτίνη αρχίζουν να συσσωρεύονται στον εγκέφαλο, ένα σαφές σημάδι ότι ο κυτταρικός μηχανισμός καθαρισμού δεν λειτουργεί πλέον σωστά.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι περίπου το ένα τρίτο των αλλαγών που σχετίζονται με την ηλικία στην ουβικιτυλίωση πρωτεϊνών στον εγκέφαλο μπορούν να συνδεθούν άμεσα με αυτή τη μείωση της δραστηριότητας του πρωτεασώματος. «Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι η μειωμένη ικανότητα των κυττάρων να αποβάλλουν πλήρως τις κατεστραμμένες πρωτεΐνες είναι ένας κεντρικός μηχανισμός της γήρανσης του εγκεφάλου», συνοψίζουν ο Δρ. Antonio Marino και ο Δρ. Domenico Di Fraia, και οι δύο πρώτοι συγγραφείς της μελέτης.
«Η ευαίσθητη ισορροπία μεταξύ της πρωτεϊνικής σύνθεσης και της αποικοδόμησης μετατοπίζεται -ένα τυπικό χαρακτηριστικό της κυτταρικής γήρανσης. Μακροπρόθεσμα, αυτό μπορεί επίσης να βλάψει τη λειτουργία των νευρικών κυττάρων στον εγκέφαλο».
Η διατροφή ως ρυθμιστής
Σε ένα περαιτέρω βήμα, οι ερευνητές διερεύνησαν εάν τα πρότυπα ουβικιτυλίωσης που βρέθηκαν θα μπορούσαν να επηρεαστούν από αλλαγές στη διατροφή. Για το σκοπό αυτό, τα μεγαλύτερα σε ηλικία ποντίκια τράφηκαν έναν μέτριο περιορισμό θερμίδων για τέσσερις εβδομάδες πριν επιστρέψουν σε μια κανονική διατροφή. Το εκπληκτικό αποτέλεσμα ήταν ότι η βραχυπρόθεσμη αλλαγή στη διατροφή άλλαξε σημαντικά το πρότυπο ουβικιτυλίωσης στα ποντίκια -σε ορισμένες πρωτεΐνες, επανήλθε ακόμη και στην προηγούμενη, νεανική κατάσταση.
Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ακόμη και στην τρίτη ηλικία, ο περιορισμός των θερμίδων μπορεί να έχει σημαντική επιρροή στις μοριακές διεργασίες στον εγκέφαλο. Οστόσο, η διατροφή δεν επηρεάζει όλες τις διεργασίες γήρανσης στον εγκέφαλο εξίσου: μερικές επιβραδύνονται, ενώ άλλες αλλάζουν ελάχιστα ή ακόμη και αυξάνονται.
Η μελέτη παρέχει νέες γνώσεις σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς της γήρανσης του εγκεφάλου. Υποδηλώνει ότι η ουβικιτυλίωση είναι ένας ευαίσθητος βιοδείκτης των διαδικασιών γήρανσης -και μπορεί ένα σημείο κίνησης για την επιβράδυνση της βλάβης των νευρικών κυττάρων που σχετίζεται με την ηλικία.
Μακροπρόθεσμα, η μελέτη αυτών των διαδικασιών θα μπορούσε να βοηθήσει στην καλύτερη κατανόηση της σύνδεσης μεταξύ της διατροφής, της ισορροπίας των πρωτεϊνών και των νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος Αλτσχάιμερ.
Περισσότερες πληροφορίες: Antonio Marino et al, Aging and diet alter the protein ubiquitylation landscape in the mouse brain, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-60542-6.
