Ένας από τους μεγαλύτερους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του ήπατος είναι η δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά. Μια νέα μελέτη από το MIT αποκαλύπτει πώς μια δίαιτα με λιπαρά επανασυνδέει τα ηπατικά κύτταρα και τα καθιστά πιο επιρρεπή στο να γίνουν καρκινικά.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι σε απόκριση σε μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, τα ώριμα ηπατοκύτταρα στο ήπαρ επανέρχονται σε μια ανώριμη, παρόμοια με τα βλαστοκύτταρα κατάσταση. Αυτό τα βοηθά να επιβιώσουν από τις συνθήκες στρες που δημιουργούνται από τη δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, αλλά μακροπρόθεσμα, τα καθιστά πιο πιθανό να γίνουν καρκινικά.
«Εάν τα κύτταρα αναγκαστούν να αντιμετωπίσουν έναν παράγοντα στρες, όπως μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, ξανά και ξανά, θα κάνουν πράγματα που θα τα βοηθήσουν να επιβιώσουν, αλλά με κίνδυνο αυξημένης ευαισθησίας στην καρκινογένεση», λέει ο Alex K. Shalek, διευθυντής του Ινστιτούτου Ιατρικής Μηχανικής και Επιστημών (IMES), καθηγητής J. W. Kieckhefer στο IMES και στο Τμήμα Χημείας, και μέλος του Ινστιτούτου Koch για την Ολοκληρωμένη Έρευνα για τον Καρκίνο στο MIT, του Ινστιτούτου Ragon του MGH, του MIT και του Harvard, και του Ινστιτούτου Broad του MIT και του Harvard.
Οι ερευνητές εντόπισαν επίσης αρκετούς παράγοντες μεταγραφής που φαίνεται να ελέγχουν αυτήν την αντιστροφή, οι οποίοι πιστεύουν ότι θα μπορούσαν να αποτελέσουν καλούς στόχους για φάρμακα που θα βοηθήσουν στην πρόληψη της ανάπτυξης όγκων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.
Ο Shalek, ο Ömer Yilmaz, αναπληρωτής καθηγητής βιολογίας του MIT και μέλος του Ινστιτούτου Koch, και ο Wolfram Goessling, συνδιευθυντής του Προγράμματος Επιστημών και Τεχνολογίας Υγείας Harvard-MIT, είναι οι κύριοι συγγραφείς της μελέτης, η οποία δημοσιεύεται σήμερα στο Cell. Ο μεταπτυχιακός φοιτητής του MIT, Κωνσταντίνος Τζουάνας (Constantine Tzouanas) είναι ο πρώτος συγγραφέας της εργασίας.
Κυτταρική αναστροφή
Μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μπορεί να οδηγήσει σε φλεγμονή και συσσώρευση λίπους στο ήπαρ, μια πάθηση γνωστή ως στεατωτική ηπατική νόσος. Αυτή η ασθένεια, η οποία μπορεί επίσης να προκληθεί από μια μεγάλη ποικιλία μακροχρόνιων μεταβολικών στρες, όπως η υψηλή κατανάλωση αλκοόλ, μπορεί να οδηγήσει σε κίρρωση του ήπατος, ηπατική ανεπάρκεια και τελικά σε καρκίνο.
Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές ήθελαν να καταλάβουν τι ακριβώς συμβαίνει στα κύτταρα του ήπατος όταν εκτίθενται σε μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά -και συγκεκριμένα, ποια γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται καθώς το ήπαρ ανταποκρίνεται σε αυτό το μακροχρόνιο στρες.
Για να το πετύχουν αυτό, οι ερευνητές τάισαν ποντίκια με δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και πραγματοποίησαν αλληλούχιση RNA ενός κυττάρου των ηπατικών τους κυττάρων σε βασικά χρονικά σημεία καθώς η ηπατική νόσος εξελίσσεται. Αυτό τους επέτρεψε να παρακολουθούν τις αλλαγές στην έκφραση γονιδίων που εμφανίστηκαν καθώς τα ποντίκια προχωρούσαν μέσω της φλεγμονής του ήπατος, σε ουλές ιστών και τελικά σε καρκίνο.
Στα αρχικά στάδια αυτής της εξέλιξης, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά ώθησε τα ηπατοκύτταρα, τον πιο άφθονο τύπο κυττάρων στο ήπαρ, να ενεργοποιήσουν γονίδια που τα βοηθούν να επιβιώσουν σε περιβάλλον στρες. Αυτά περιλαμβάνουν γονίδια που τα καθιστούν πιο ανθεκτικά στην απόπτωση και πιο πιθανό να πολλαπλασιαστούν.
Ταυτόχρονα, αυτά τα κύτταρα άρχισαν να απενεργοποιούν ορισμένα από τα γονίδια που είναι κρίσιμα για την κανονική λειτουργία των ηπατοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολικών ενζύμων και των εκκρινόμενων πρωτεϊνών.
«Αυτό μοιάζει πραγματικά με μια ανταλλαγή, δίνοντας προτεραιότητα σε αυτό που είναι καλό για το μεμονωμένο κύτταρο να παραμείνει ζωντανό σε ένα αγχωτικό περιβάλλον, εις βάρος αυτού που θα έπρεπε να κάνει ο συλλογικός ιστός», λέει ο Τζουάνας.
Ορισμένες από αυτές τις αλλαγές συνέβησαν αμέσως, ενώ άλλες, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της παραγωγής μεταβολικών ενζύμων, μετατοπίστηκαν πιο σταδιακά σε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Σχεδόν όλα τα ποντίκια σε δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά κατέληξαν να αναπτύξουν καρκίνο του ήπατος μέχρι το τέλος της μελέτης.
Όταν τα κύτταρα βρίσκονται σε πιο ανώριμη κατάσταση, φαίνεται ότι είναι πιο πιθανό να γίνουν καρκινικά εάν συμβεί μια μετάλλαξη αργότερα, λένε οι ερευνητές.
«Αυτά τα κύτταρα έχουν ήδη ενεργοποιήσει τα ίδια γονίδια που θα χρειαστούν για να γίνουν καρκινικά. Έχουν ήδη απομακρυνθεί από την ώριμη ταυτότητα που διαφορετικά θα μείωνε την ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται», λέει ο Τζουάνας. «Μόλις ένα κύτταρο περατώσει μια λάθος μετάλλαξη, τότε πραγματικά ορισμένα καρκινικά χαρακτηριστικά έχουν πάρει ένα προβάδισμα».
Οι ερευνητές εντόπισαν επίσης πολλά γονίδια που φαίνεται να ενορχηστρώνουν τις αλλαγές που επαναφέρουν τα ηπατοκύτταρα σε ανώριμη κατάσταση. Ενώ αυτή η μελέτη βρισκόταν σε εξέλιξη, ένα φάρμακο που στοχεύει ένα από αυτά τα γονίδια (υποδοχέας θυρεοειδικής ορμόνης) εγκρίθηκε για τη θεραπεία μιας σοβαρής μορφής στεατωτικής ηπατικής νόσου που ονομάζεται ίνωση MASH. Και, ένα φάρμακο που ενεργοποιεί ένα ένζυμο που εντόπισαν (HMGCS2) βρίσκεται τώρα σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία της στεατωτικής ηπατικής νόσου.
Ένας άλλος πιθανός στόχος που αποκάλυψε η νέα μελέτη είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που ονομάζεται SOX4, ο οποίος είναι κανονικά ενεργός μόνο κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη και σε έναν μικρό αριθμό ιστών ενηλίκων (αλλά όχι στο ήπαρ).
Πρόοδος του καρκίνου
Αφού οι ερευνητές εντόπισαν αυτές τις αλλαγές σε ποντίκια, προσπάθησαν να ανακαλύψουν αν κάτι παρόμοιο μπορεί να συμβαίνει και σε ανθρώπους με ηπατική νόσο. Για να το πετύχουν αυτό, ανέλυσαν δεδομένα από δείγματα ηπατικού ιστού που ελήφθησαν από ασθενείς σε διαφορετικά στάδια της νόσου. Εξέτασαν επίσης ιστούς από άτομα που είχαν ηπατική νόσο αλλά δεν είχαν ακόμη αναπτύξει καρκίνο.
Αυτές οι μελέτες αποκάλυψαν ένα παρόμοιο μοτίβο με αυτό που είχαν παρατηρήσει οι ερευνητές σε ποντίκια: Η έκφραση των γονιδίων που απαιτούνται για την κανονική ηπατική λειτουργία μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου, ενώ τα γονίδια που σχετίζονται με ανώριμες καταστάσεις αυξήθηκαν. Επιπλέον, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι μπορούσαν να προβλέψουν με ακρίβεια τα αποτελέσματα επιβίωσης των ασθενών με βάση μια ανάλυση των προτύπων γονιδιακής έκφρασης.
«Οι ασθενείς που είχαν υψηλότερη έκφραση αυτών των γονιδίων που προάγουν την επιβίωση των κυττάρων, τα οποία ενεργοποιούνται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, επιβίωσαν για λιγότερο χρόνο μετά την ανάπτυξη όγκων», λέει ο Τζουάνας. «Και αν ένας ασθενής έχει χαμηλότερη έκφραση γονιδίων που υποστηρίζουν τις λειτουργίες που εκτελεί κανονικά το ήπαρ, επιβιώνει επίσης για λιγότερο χρόνο».
Ενώ τα ποντίκια σε αυτή τη μελέτη ανέπτυξαν καρκίνο μέσα σε ένα χρόνο περίπου, οι ερευνητές εκτιμούν ότι στους ανθρώπους, η διαδικασία πιθανότατα εκτείνεται σε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, πιθανώς περίπου 20 χρόνια. Αυτό θα ποικίλλει μεταξύ των ατόμων ανάλογα με τη διατροφή τους και άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως η κατανάλωση αλκοόλ ή οι ιογενείς λοιμώξεις, οι οποίοι μπορούν επίσης να προωθήσουν την επιστροφή των ηπατικών κυττάρων σε μια ανώριμη κατάσταση.
Οι ερευνητές σχεδιάζουν τώρα να διερευνήσουν εάν κάποια από τις αλλαγές που συμβαίνουν ως απόκριση σε μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μπορεί να αντιστραφεί με την επιστροφή σε μια κανονική διατροφή ή με τη λήψη φαρμάκων απώλειας βάρους, όπως οι αγωνιστές GLP-1. Ελπίζουν επίσης να μελετήσουν εάν κάποιος από τους παράγοντες μεταγραφής που εντόπισαν θα μπορούσε να αποτελέσει καλούς στόχους για φάρμακα που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην πρόληψη της καρκινογένεσης του νοσούντος ηπατικού ιστού.
«Έχουμε τώρα όλους αυτούς τους νέους μοριακούς στόχους και μια καλύτερη κατανόηση του τι κρύβεται πίσω από τη βιολογία, κάτι που θα μπορούσε να μας δώσει νέες οπτικές γωνίες για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων για τους ασθενείς», λέει ο Shalek.
Περισσότερες πληροφορίες: Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.031. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01366-2.
