Ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ιντιάνα δημοσίευσαν μια μελέτη που υποστηρίζει ότι η πλειονότητα των ανθρώπων είναι βιολογικά ευάλωτη στον διαβήτη τύπου 2.
Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι η ινσουλίνη έχει φτάσει σε ένα εξελικτικό αδιέξοδο, γεγονός που περιορίζει την ικανότητά της να προσαρμοστεί στην παχυσαρκία και καθιστά τους περισσότερους ανθρώπους επιρρεπείς στην εμφάνιση διαβήτη τύπου 2.
Στη μελέτη, που πραγματοποιήθηκε από επιστήμονες της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ιντιάνα, του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν και του Case Western Reserve University, διαπιστώθηκε ότι η αλληλουχία της ινσουλίνης έχει «παγιδευτεί» εξελικτικά στο όριο της μειωμένης παραγωγής. Πρόκειται για μια εγγενή ευαλωτότητα που αποκαλύπτεται από σπάνιες μεταλλάξεις στο γονίδιο της ινσουλίνης, οι οποίες προκαλούν διαβήτη ήδη από την παιδική ηλικία. Η μελέτη αξιοποιεί έννοιες και μεθόδους της βιοφυσικής για να συνδέσει τη χημεία των πρωτεϊνών με το αναδυόμενο πεδίο της εξελικτικής ιατρικής.
Η ινσουλίνη παράγεται μέσω μιας σειράς εξαιρετικά εξειδικευμένων διεργασιών που λαμβάνουν χώρα σε ειδικά κύτταρα, τα λεγόμενα βήτα κύτταρα του παγκρέατος. Ένα κρίσιμο στάδιο αυτής της διαδικασίας είναι η αναδίπλωση ενός βιοσυνθετικού πρόδρομου μορίου, της προϊνσουλίνης, ώστε να αποκτήσει η ορμόνη τη λειτουργική τρισδιάστατη δομή της. Προηγούμενες μελέτες από την ίδια και άλλες ερευνητικές ομάδες είχαν δείξει ότι η διαταραχή της βιοσύνθεσης μπορεί να οφείλεται σε διάφορες μεταλλάξεις που εμποδίζουν τη σωστή αναδίπλωση της προϊνσουλίνης.
Η ερευνητική ομάδα επιδίωξε να απαντήσει στο ερώτημα αν η εξέλιξη της ινσουλίνης στα σπονδυλωτά -συμπεριλαμβανομένου του ανθρώπου- έχει συναντήσει ένα θεμελιώδες εμπόδιο. Αν δηλαδή η πολύπλοκη αλληλουχία βημάτων της παραγωγής της έχει επιβάλει τέτοιους περιορισμούς ώστε η δομή της ινσουλίνης να έχει «παγώσει» εξελικτικά στο χείλος της αδυναμίας σωστής αναδίπλωσης. Και αν αυτή η κατάσταση έχει αφήσει το ανθρώπινο είδος ευάλωτο στον διαβήτη τύπου 2 ως πανδημική νόσο του σύγχρονου πολιτισμού.
Σύμφωνα με τη μελέτη που δημοσιεύθηκε στα Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), η απάντηση και στα δύο ερωτήματα είναι καταφατική.
«Οι βιολογικές διεργασίες συνήθως εξελίσσονται έτσι ώστε να είναι ανθεκτικές, και αυτό μας προστατεύει στις περισσότερες περιπτώσεις από συγγενείς ανωμαλίες και ασθένειες», δήλωσε ο Michael Weiss, MD, PhD, διακεκριμένος καθηγητής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ιντιάνα και επικεφαλής της μελέτης. «Ο διαβήτης, όμως, φαίνεται να αποτελεί εξαίρεση».
Ο Weiss και οι συνεργάτες του μελέτησαν μια λεπτή μετάλλαξη στην ανθρώπινη ινσουλίνη σε σύγκριση με την ινσουλίνη άλλων ζώων, όπως των αγελάδων και των σκαντζόχοιρων. Η μεταλλαγμένη ανθρώπινη ινσουλίνη λειτουργεί εντός του φυσιολογικού εύρους που παρατηρείται στα ζώα, ωστόσο αυτή η μετάλλαξη έχει αποκλειστεί από την ανθρώπινη εξέλιξη. Η εξήγηση αυτού του φαινομενικού παραδόξου είναι ότι η «απαγορευμένη» μετάλλαξη εμποδίζει επιλεκτικά την αναδίπλωση της προϊνσουλίνης και προκαλεί στρες στα βήτα κύτταρα.
Η ομάδα διαπίστωσε ότι ακόμη και η παραμικρή μεταβολή στη διαδικασία αλληλούχισης της ινσουλίνης όχι μόνο δυσχεραίνει την αναδίπλωσή της -και συνεπώς την τελική έκκριση της ινσουλίνης- αλλά προκαλεί και κυτταρικό στρες που οδηγεί σε δυσλειτουργία των βήτα κυττάρων και τελικά σε μόνιμη βλάβη.
Ο Weiss, ο οποίος είναι επίσης πρόεδρος του Τμήματος Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας και καθηγητής στο πρόγραμμα Precision Health Initiative, σημείωσε ότι η μελέτη αναδεικνύει τη σημασία της αποδοτικότητας της αναδίπλωσης ως έναν κρίσιμο αλλά «αόρατο» παράγοντα στην εξέλιξη της ινσουλίνης τα τελευταία 540 εκατομμύρια χρόνια. Όπως εξηγεί, οι άνθρωποι έχουν εξελιχθεί με μια εγγενή ευαλωτότητα σε ποικίλες μεταλλάξεις στο γονίδιο της ινσουλίνης -ευαλωτότητα που βρίσκεται στη βάση τόσο μιας σπάνιας μονογονιδιακής μορφής διαβήτη όσο και της σημερινής πανδημίας διαβήτη που σχετίζεται με την παχυσαρκία.
Εθνικοί ειδικοί στις ΗΠΑ συμφωνούν ότι η ανακάλυψη αυτή προσφέρει κρίσιμες γνώσεις για την καλύτερη κατανόηση της ανάπτυξης του διαβήτη τύπου 2 σε ενήλικες και παιδιά, ο οποίος αυξάνεται με ανησυχητικούς ρυθμούς στην Ιντιάνα και παγκοσμίως.
«Η μελέτη αυτή αποτελεί ένα επιστημονικό επίτευγμα που αποκαλύπτει βασικά στοιχεία της δομικής βιολογίας της ινσουλίνης, τα οποία επηρεάζουν τη σύνθεσή της και τη λειτουργία της», δήλωσε η Barbara Kahn, MD, καθηγήτρια Ιατρικής στο Harvard Medical School. «Οι συγγραφείς αναδεικνύουν το γεγονός ότι το γονίδιο της ινσουλίνης ήταν καθ’ όλη την εξέλιξη ευάλωτο σε μεταλλάξεις που διαταράσσουν τη λειτουργία της ινσουλίνης ή προκαλούν στρες στα βήτα κύτταρα».
Συμφώνησε και ο Louis Philipson, MD, διευθυντής του Kolver Diabetes Center στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο, προσθέτοντας ότι τα ευρήματα θα επηρεάσουν τις μελλοντικές ερευνητικές προσεγγίσεις στον τομέα. «Τα παρόντα ευρήματα θέτουν ένα κρίσιμο ερώτημα για το μέλλον: αν η επιβλαβής λανθασμένη αναδίπλωση της προϊνσουλίνης που παρατηρείται σε ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο INS μπορεί να συμβαίνει, ίσως σε χαμηλότερα επίπεδα αλλά ευρύτερα, στον γενικό πληθυσμό των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 παγκοσμίως», ανέφερε.
Στη συνέχεια, η ερευνητική ομάδα θα επιδιώξει να καθορίσει πλήρως τα στοιχεία της αλληλουχίας που καθιστούν την προϊνσουλίνη ικανή να αναδιπλώνεται σωστά στα βήτα κύτταρα. Ο στόχος είναι αυτή η γνώση να οδηγήσει στην ανάπτυξη μιας νέας κατηγορίας φαρμάκων που θα μειώνουν το κυτταρικό στρες που προκαλείται από την εύθραυστη αναδίπλωση της προϊνσουλίνης και θα προστατεύουν την παραγωγή ινσουλίνης σε άτομα υψηλού κινδύνου.
Περισσότερες πληροφορίες: Nischay K. Rege et al, Evolution of insulin at the edge of foldability and its medical implications, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.2010908117.
