Η ανεπάρκεια του γονιδίου υποδοχέα μελανοκορτίνης 4 (MC4R) συνδέεται με την παχυσαρκία στους ενήλικες. Μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι η ίδια ανεπάρκεια οδηγεί επίσης σε εκπληκτικά αποτελέσματα, όπως μειωμένο κίνδυνο καρδιακών παθήσεων, χαμηλότερη χοληστερόλη και τριγλυκερίδια. Αυτά τα αποτελέσματα έρχονται σε αντίθεση με την καθιερωμένη συσχέτιση μεταξύ παχυσαρκίας και καρδιαγγειακών παθήσεων.
Οι ερευνητές σάρωσαν τα γενετικά προφίλ 7.719 παιδιών από την ομάδα της Μελέτης Γενετικής της Παχυσαρκίας (GOOS). Εντόπισαν 316 πιθανούς ανθρώπους -το πρώτο άτομο σε μια οικογένεια που επέστησε την ιατρική προσοχή σε μια γενετική διαταραχή- και 144 ενήλικα μέλη οικογένειας με παχυσαρκία λόγω μεταλλάξεων MC4R με απώλεια λειτουργίας (LoF). Ακόμα και μετά την προσαρμογή για το βάρος, αυτά τα άτομα εμφάνισαν καλύτερα προφίλ αρτηριακής πίεσης και καρδιαγγειακής υγείας σε σύγκριση με 336.728 άτομα ελέγχου από την UK Biobank.
Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο Nature Medicine.
Ένας στους οκτώ ανθρώπους είναι παχύσαρκος. Είναι γνωστό ότι η αύξηση βάρους από την υπερκατανάλωση τροφής οφείλεται σε έναν συνδυασμό κοινωνικών, περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων.
Η αυξημένη παχυσαρκία (συσσώρευση περίσσειας σωματικού λίπους) συμβάλλει σε διαταραχές που σχετίζονται με την παχυσαρκία, όπως η υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία. Η τελευταία ορίζεται από αυξημένες συγκεντρώσεις λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) και τριγλυκεριδίων και μειωμένα επίπεδα λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL), τα οποία μαζί αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων.
Οι έρευνες για την απορρόφηση και την επεξεργασία του λίπους έχουν επικεντρωθεί σε μεγάλο βαθμό στο έντερο και το ήπαρ, τα δύο κύρια όργανα που εμπλέκονται στον μεταβολισμό των λιπιδίων. Ωστόσο, αυτά τα όργανα από μόνα τους δεν παρέχουν μια σαφή εικόνα των μηχανισμών με τους οποίους η παχυσαρκία προκαλεί αλλαγές στα επίπεδα λιπιδίων.
Πρόσφατα στοιχεία υπογραμμίζουν τον κρίσιμο ρόλο του εγκεφάλου στον έλεγχο του μεταβολισμού του λίπους σε όλο το σώμα. Αυτός ο έλεγχος διαχειρίζεται από ένα κεντρικό σύστημα στον εγκέφαλο που περιλαμβάνει τον υποδοχέα MC4R. Ενώ ο ρόλος του MC4R ως βασικού συστατικού στη ρύθμιση του σωματικού βάρους, του ενεργειακού ισοζυγίου και του μεταβολισμού των λιπιδίων έχει παρατηρηθεί σε μοντέλα ποντικών, ο ρόλος του στους ανθρώπους παραμένει ασαφής.
Για να κατανοήσουν πώς η ανεπάρκεια MC4R επηρεάζει την υγεία της καρδιάς και τα λιπιδαιμικά προφίλ στους ενήλικες, οι ερευνητές αυτής της μελέτης εφάρμοσαν μια στρατηγική τριών μερών.
Το πρώτο μέρος περιελάμβανε μια κλινική μελέτη ατόμων με σοβαρή παχυσαρκία που έφεραν παραλλαγές MC4R από τη Μελέτη Γενετικής της Παχυσαρκίας. Οι ερευνητές ανέλυσαν την αλληλούχιση 7.719 παιδιών με σοβαρή παχυσαρκία πρώιμης έναρξης. Μελετώντας αυτά τα άτομα, η ομάδα μπόρεσε να αξιολογήσει άμεσα τις επιπτώσεις των γενετικών ελαττωμάτων στο λιπιδαιμικό και καρδιαγγειακό προφίλ.
Στη συνέχεια, η ομάδα επανέλαβε τη μελέτη με στοιχεία από το UK Biobank, μια μεγάλη ομάδα ελέγχου 336.728 ατόμων, για να επιβεβαιώσει ότι τα ευρήματά τους δεν ήταν συγκεκριμένα για την κλινική ομάδα.
Τέλος, πραγματοποίησαν ένα αυστηρά ελεγχόμενο κλινικό πείραμα για να δουν πώς το σώμα επεξεργάζεται το λίπος μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά.
Σύγκριναν 11 άτομα με ανεπάρκεια MC4R με 15 προσεκτικά ταιριασμένους εθελοντές παρόμοιας ηλικίας, φύλου, ΔΜΣ και μεταβολικού προφίλ. Για να αξιολογήσουν τον μεταβολισμό του λίπους, παρακολούθησαν τους δείκτες λιπαρών οξέων και τις λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε τριγλυκερίδια.
Τα ευρήματά τους αποκάλυψαν ότι τα άτομα με ανεπάρκεια MC4R είχαν ένα μεταβολικά υγιές προφίλ σε σύγκριση με άλλα παχύσαρκα άτομα και ομάδες ελέγχου του πληθυσμού. Παρουσίασαν σημαντικά καλύτερα λιπιδαιμικά προφίλ, επίπεδα αρτηριακής πίεσης και είχαν μειωμένο κίνδυνο καρδιακών παθήσεων, παρόλο που ήταν σοβαρά παχύσαρκοι.
Οι ερευνητές σημειώνουν ότι η μελέτη καθιερώνει τις οδούς MC4R ως τον νέο πιθανό στόχο για καρδιαγγειακές θεραπείες. Φάρμακα που μιμούνται τις προστατευτικές επιδράσεις της ανεπάρκειας MC4R στον μεταβολισμό των λιπιδίων θα μπορούσαν να βοηθήσουν στον μετριασμό του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ευρύτερους πληθυσμούς, προσφέροντας οφέλη ανεξάρτητα από την απώλεια βάρους.
Περισσότερες πληροφορίες: Stefanie Zorn et al, Obesity due to MC4R deficiency is associated with reduced cholesterol, triglycerides and cardiovascular disease risk, Nature Medicine (2025). DOI: 10.1038/s41591-025-03976-1.
