Μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής επιστήμονες του UT Southwestern Medical Center αποκάλυψε μια μοριακή οδό που συνδέει την παχυσαρκία με τη γενικευμένη φλεγμονή, προσφέροντας μια πολυαναμενόμενη εξήγηση για το γιατί η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, καρδιαγγειακών νοσημάτων, λιπώδους νόσου του ήπατος και ορισμένων μορφών καρκίνου. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο επιστημονικό περιοδικό Science, εντοπίζουν έναν μοριακό «διακόπτη» που ενεργοποιεί αυτή τη φλεγμονή και υποδεικνύουν πιθανούς νέους θεραπευτικούς στόχους.
«Γνωρίζουμε εδώ και πολύ καιρό ότι η παχυσαρκία προκαλεί ανεξέλεγκτη φλεγμονή, αλλά κανείς δεν γνώριζε τον μηχανισμό που κρύβεται πίσω από αυτό. Η μελέτη μας προσφέρει νέες, πρωτότυπες γνώσεις για το γιατί εμφανίζεται αυτή η φλεγμονή και πώς θα μπορούσαμε ενδεχομένως να την αναστείλουμε», δήλωσε ο Zhenyu Zhong, Ph.D., επίκουρος καθηγητής Ανοσολογίας και μέλος του Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center στο UT Southwestern. Ο Dr. Zhong συν-ηγήθηκε της μελέτης μαζί με τη Danhui Liu, Ph.D., πρώην μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο εργαστήριό του.
Σχεδόν 900 εκατομμύρια ενήλικες παγκοσμίως – περίπου 1 στους 8 – ζουν με παχυσαρκία, μια κατάσταση που ορίζεται από δείκτη μάζας σώματος (BMI) ίσο ή μεγαλύτερο από 30. Η ανεξέλεγκτη, χαμηλού βαθμού φλεγμονή αποτελεί βασικό χαρακτηριστικό της παχυσαρκίας και συμβάλλει σε πλήθος χρόνιων παθήσεων.
Αυτού του τύπου η «στείρα» φλεγμονή – δηλαδή φλεγμονή που εμφανίζεται απουσία βακτηριακής ή ιογενούς λοίμωξης – καθοδηγείται σε μεγάλο βαθμό από ένα φλεγμονόσωμα που ονομάζεται NOD-like receptor pyrin domain-containing 3 (NLRP3). Πρόκειται για ένα πολυπρωτεϊνικό σύμπλεγμα που βρίσκεται σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα μακροφάγα. Το NLRP3 μετατρέπει μόρια που ονομάζονται φλεγμονώδεις κυτταροκίνες από ανώριμες σε ώριμες μορφές, οι οποίες όταν εκκρίνονται από τα μακροφάγα ενεργοποιούν τη φλεγμονή. Ωστόσο, μέχρι σήμερα παρέμενε σε μεγάλο βαθμό άγνωστο αν και με ποιον τρόπο η δραστηριότητα του NLRP3 επηρεάζεται από την παχυσαρκία.
Για να διερευνήσουν το ζήτημα, ο Dr. Zhong και οι συνεργάτες του συνέκριναν μακροφάγα που απομονώθηκαν από αδύνατους και παχύσαρκους ανθρώπινους εθελοντές, καθώς και από ποντίκια που τρέφονταν με κανονική δίαιτα ή με δίαιτα υψηλή σε λιπαρά. Τόσο στα μακροφάγα των παχύσαρκων ατόμων όσο και στα ποντίκια με δίαιτα υψηλή σε λιπαρά, το NLRP3 εμφανιζόταν υπερενεργοποιημένο. Οι ερευνητές έκαναν επίσης μια απρόσμενη παρατήρηση: και στις δύο περιπτώσεις, υπήρχε ασυνήθιστα μεγάλη ποσότητα DNA μέσα στα μιτοχόνδρια, τα οργανίδια που λειτουργούν ως «εργοστάσια ενέργειας» των κυττάρων και διαθέτουν το δικό τους γενετικό υλικό.
Μεγάλο μέρος αυτού του επιπλέον μιτοχονδριακού DNA (mtDNA) ήταν οξειδωμένο, δηλαδή σε μια κατεστραμμένη μορφή που συχνά παράγεται όταν τα κύτταρα βρίσκονται υπό στρες. Όταν οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια χημική ουσία που εμπόδιζε το οξειδωμένο μιτοχονδριακό DNA να συνδεθεί με το φλεγμονόσωμα NLRP3, η υπερδραστηριότητά του σταμάτησε.
Για να κατανοήσουν καλύτερα γιατί τα μακροφάγα των παχύσαρκων ασθενών παρήγαγαν υπερβολικές ποσότητες οξειδωμένου μιτοχονδριακού DNA, οι επιστήμονες αναζήτησαν ενδείξεις στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων. Εκεί εντόπισαν περίσσεια δεοξυνουκλεοτιδίων, δηλαδή των δομικών λίθων από τους οποίους αποτελείται το DNA. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι ένα ένζυμο (SAMHD1), το οποίο φυσιολογικά είναι υπεύθυνο για την αποδόμηση των επιπλέον νουκλεοτιδίων, είχε υποστεί φωσφορυλίωση – μια χημική τροποποίηση που ουσιαστικά απενεργοποιεί το ένζυμο.
Η διαγραφή του γονιδίου που κωδικοποιεί το SAMHD1 σε ποντίκια – αλλά και σε ζεβρόψαρα, ένα είδος που μοιράζεται περίπου το 70% των γονιδίων του με τον άνθρωπο – προκάλεσε το ίδιο φαινόμενο. Στα ζώα αυτά, οι ερευνητές διαπίστωσαν περίσσεια δεοξυνουκλεοτιδίων στο κυτταρόπλασμα των μακροφάγων, αύξηση του οξειδωμένου μιτοχονδριακού DNA και υπερενεργοποίηση των φλεγμονοσωμάτων NLRP3. Οι συνθήκες αυτές οδήγησαν πολλά από τα ποντίκια στην ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και λιπώδους νόσου του ήπατος.
Η παρούσα εργασία βασίζεται σε προηγούμενη μελέτη του Dr. Zhong, που είχε δημοσιευθεί στο περιοδικό Nature, και η οποία είχε εντοπίσει το μιτοχονδριακό ένζυμο CMPK2 ως απαραίτητο για τη νεοσύνθεση του μιτοχονδριακού DNA και την ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος NLRP3 σε υγιείς, αδύνατους ανθρώπους και ποντίκια. Τα νέα ευρήματα αποκαλύπτουν πώς η παχυσαρκία παρακάμπτει αυτή τη φυσιολογική οδό, «επαναπρογραμματίζοντας» τον μεταβολισμό των νουκλεοτιδίων με τρόπο που συντηρεί τη φλεγμονή.
Σύμφωνα με τον Dr. Zhong, τα νέα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η φλεγμονή στην παχυσαρκία προκύπτει μέσω ενός μοριακού καταρράκτη που ξεκινά με τη φωσφορυλίωση του SAMHD1. Η κατανόηση του γιατί συμβαίνει αυτή η φωσφορυλίωση θα αποτελέσει αντικείμενο μελλοντικών ερευνών. Στο μεταξύ, όπως επισημαίνει, η εύρεση τρόπων για την απομάκρυνση αυτής της φωσφορυλίωσης, την παρεμπόδιση της μεταφοράς δεοξυνουκλεοτιδίων στα μιτοχόνδρια ή τον αποκλεισμό της αλληλεπίδρασης μεταξύ οξειδωμένου μιτοχονδριακού DNA και NLRP3 θα μπορούσε να μειώσει τη φλεγμονή και, κατ’ επέκταση, τη συχνότητα εμφάνισης φλεγμονωδών νοσημάτων που σχετίζονται με την παχυσαρκία.
Το NLRP3
Η ανακάλυψη του φλεγμονοσώματος NLRP3 αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα κεφάλαια της σύγχρονης ανοσολογίας και άλλαξε ριζικά την κατανόησή μας για το πώς το ανοσοποιητικό σύστημα πυροδοτεί τη φλεγμονή χωρίς την παρουσία λοίμωξης. Η ιστορία του ξεκινά στις αρχές της δεκαετίας του 2000, όταν ερευνητές που μελετούσαν σπάνια κληρονομικά αυτοφλεγμονώδη νοσήματα παρατήρησαν κάτι παράδοξο: ασθενείς εμφάνιζαν έντονη, ανεξέλεγκτη φλεγμονή χωρίς κανένα ίχνος βακτηριακής ή ιογενούς αιτίας.
Το 2001–2002, εντοπίστηκαν μεταλλάξεις στο γονίδιο που σήμερα είναι γνωστό ως NLRP3 (παλαιότερα CIAS1) σε ασθενείς με το σύνδρομο Muckle–Wells και άλλα κρυοπυρινοπαθή αυτοφλεγμονώδη σύνδρομα. Αυτές οι μεταλλάξεις οδηγούσαν σε συνεχή ενεργοποίηση της φλεγμονής, προκαλώντας πυρετό, εξανθήματα, αρθραλγίες και προοδευτικές βλάβες οργάνων. Για πρώτη φορά έγινε σαφές ότι η φλεγμονή μπορούσε να ενεργοποιηθεί από τον ίδιο τον οργανισμό, χωρίς εξωτερικό παθογόνο ερέθισμα.
Λίγα χρόνια αργότερα, το 2006, η έννοια του φλεγμονοσώματος (inflammasome) περιγράφηκε συστηματικά: πρόκειται για ένα πολυπρωτεϊνικό σύμπλεγμα μέσα στα κύτταρα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος – κυρίως στα μακροφάγα – που λειτουργεί σαν μοριακός «συναγερμός». Όταν ενεργοποιείται, οδηγεί στην παραγωγή ισχυρών φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως η ιντερλευκίνη-1β (IL-1β) και η IL-18, οι οποίες πυροδοτούν και διατηρούν τη φλεγμονώδη αντίδραση.
Αρχικά, το NLRP3 θεωρήθηκε ένας μηχανισμός άμυνας απέναντι σε μικρόβια. Ωστόσο, σταδιακά έγινε σαφές ότι ενεργοποιείται από ένα εντυπωσιακά ευρύ φάσμα «κινδύνων»: κρυστάλλους ουρικού οξέος (ουρική αρθρίτιδα), αμίαντο, σωματίδια ατμοσφαιρικής ρύπανσης, αθηρωματικές πλάκες, ακόμη και από μεταβολικά σήματα στρες μέσα στο ίδιο το κύτταρο. Έτσι γεννήθηκε η έννοια της στείρας φλεγμονής, δηλαδή της φλεγμονής χωρίς λοίμωξη.
Από τη δεκαετία του 2010 και μετά, το NLRP3 βρέθηκε στο επίκεντρο της έρευνας για τα χρόνια νοσήματα του σύγχρονου τρόπου ζωής. Μελέτες έδειξαν ότι η υπερενεργοποίησή του συνδέεται με τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, την αθηροσκλήρωση, τη νόσο Αλτσχάιμερ, τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και ορισμένες μορφές καρκίνου. Η παχυσαρκία άρχισε να αντιμετωπίζεται όχι απλώς ως αποθήκευση λίπους, αλλά ως μια κατάσταση χρόνιας, χαμηλού βαθμού φλεγμονής, με το NLRP3 στον ρόλο του βασικού μοριακού «διακόπτη».
Τα πρόσφατα ευρήματα από το UT Southwestern έρχονται να συμπληρώσουν αυτό το παζλ, αποκαλύπτοντας έναν νέο μηχανισμό μέσω του οποίου η παχυσαρκία «πειράζει» το NLRP3. Η μελέτη δείχνει ότι η φωσφορυλίωση του ενζύμου SAMHD1 οδηγεί σε συσσώρευση δεοξυνουκλεοτιδίων, αυξημένη παραγωγή οξειδωμένου μιτοχονδριακού DNA και τελικά σε υπερενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος. Με άλλα λόγια, η παχυσαρκία επαναπρογραμματίζει τον μεταβολισμό των κυττάρων έτσι ώστε η φλεγμονή να συντηρείται μόνιμα.
Η ιστορική πορεία του NLRP3 – από μια σπάνια γενετική πάθηση μέχρι τον πυρήνα των σύγχρονων χρόνιων νοσημάτων – δείχνει πόσο στενά συνδέονται η ανοσολογία και ο μεταβολισμός. Παράλληλα, εξηγεί γιατί οι φλεγμονώδεις επιπλοκές της παχυσαρκίας είναι τόσο επίμονες και δύσκολες στη θεραπεία. Σήμερα, το NLRP3 θεωρείται ένας από τους πιο ελπιδοφόρους θεραπευτικούς στόχους: φάρμακα που θα μπορούσαν να «κατεβάσουν τον διακόπτη» της χρόνιας φλεγμονής ίσως αλλάξουν ριζικά την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και των νοσημάτων που τη συνοδεύουν.
Πώς η φλεγμονή αυξάνεται στην παχυσαρκία
Για να καταλάβουμε τι είναι το NLRP3, βοηθά μια απλή εικόνα: σκεφτείτε το ανοσοποιητικό σύστημα σαν ένα κτίριο γεμάτο αισθητήρες ασφαλείας. Το NLRP3 είναι ένας από τους πιο ευαίσθητους συναγερμούς καπνού. Δεν ενεργοποιείται μόνο όταν υπάρχει φωτιά – δηλαδή μικρόβια ή ιοί – αλλά και όταν ανιχνεύσει σημάδια εσωτερικής βλάβης: καπνό, υπερθέρμανση, βραχυκύκλωμα.
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, αυτός ο συναγερμός κάνει ακριβώς αυτό που πρέπει. Αν κάτι πάει στραβά στο κύτταρο, το NLRP3 ενεργοποιείται για λίγο, ειδοποιεί το ανοσοποιητικό, προκαλεί φλεγμονή και μετά σβήνει. Το πρόβλημα ξεκινά όταν ο συναγερμός κολλήσει.
Η παχυσαρκία είναι ακριβώς μια τέτοια κατάσταση. Δεν πρόκειται απλώς για περισσότερο λίπος, αλλά για έναν οργανισμό που βρίσκεται σε μόνιμη μεταβολική πίεση. Τα λιποκύτταρα διογκώνονται, δεν οξυγονώνονται επαρκώς και αρχίζουν να στέλνουν σήματα κινδύνου. Το ανοσοποιητικό τα «ακούει» και ενεργοποιείται – αλλά χωρίς να υπάρχει λοίμωξη. Έτσι δημιουργείται η λεγόμενη στείρα φλεγμονή: φωτιά χωρίς φλόγες, μόνο καπνός.
Εδώ μπαίνει στο παιχνίδι το NLRP3. Στα μακροφάγα – τα κύτταρα-σκουπιδιάρηδες του ανοσοποιητικού – το NLRP3 λειτουργεί σαν κεντρικός διακόπτης. Όταν ενεργοποιηθεί, οδηγεί στην απελευθέρωση ισχυρών φλεγμονωδών ουσιών, όπως η ιντερλευκίνη-1β. Αυτές οι ουσίες δεν προκαλούν απλώς ενοχλήσεις· αλλάζουν τον μεταβολισμό, αυξάνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, επιβαρύνουν τα αγγεία και το ήπαρ και δημιουργούν ένα περιβάλλον που ευνοεί ακόμη και την καρκινογένεση.
Τα νέα δεδομένα από το UT Southwestern δείχνουν πώς ακριβώς η παχυσαρκία κρατά τον συναγερμό μόνιμα ανοιχτό. Στα μακροφάγα των παχύσαρκων ατόμων, συσσωρεύονται τα «δομικά υλικά» του DNA – τα δεοξυνουκλεοτίδια – σαν να υπάρχει εργοτάξιο χωρίς επίβλεψη. Αυτά τα μόρια καταλήγουν στα μιτοχόνδρια, τα «εργοστάσια ενέργειας» του κυττάρου, τα οποία αρχίζουν να παράγουν υπερβολικό και συχνά κατεστραμμένο DNA.
Αυτό το οξειδωμένο μιτοχονδριακό DNA λειτουργεί σαν καπνός μέσα στο κτίριο. Το NLRP3 το αντιλαμβάνεται ως σοβαρή απειλή και ενεργοποιείται μαζικά. Και επειδή στην παχυσαρκία η πηγή του «καπνού» δεν σταματά ποτέ, η φλεγμονή γίνεται χρόνια.
Η εικόνα αυτή εξηγεί γιατί η παχυσαρκία συνδέεται τόσο στενά με νοσήματα όπως ο διαβήτης τύπου 2, η λιπώδης νόσος του ήπατος και τα καρδιαγγειακά. Δεν είναι απλώς θέμα θερμίδων, αλλά θέμα λανθασμένων σημάτων κινδύνου που κρατούν το ανοσοποιητικό σε κατάσταση μόνιμου συναγερμού.
Ιστορικά, το NLRP3 ανακαλύφθηκε σε ασθενείς με σπάνια γενετικά νοσήματα, όπου ο συναγερμός ήταν ελαττωματικός από τη γέννηση και ενεργοποιούνταν χωρίς λόγο. Σήμερα βλέπουμε ότι η παχυσαρκία μπορεί να προκαλέσει κάτι παρόμοιο, όχι μέσω γονιδίων, αλλά μέσω μεταβολικών αλλαγών. Είναι σαν να δημιουργεί έναν επίκτητο «βραχυκύκλωμα» στο ανοσοποιητικό.
Αυτή η γνώση αλλάζει τον τρόπο που βλέπουμε την απώλεια βάρους. Η μείωση του σωματικού λίπους δεν είναι μόνο αισθητικό ή αριθμητικό ζήτημα. Είναι ένας τρόπος να χαμηλώσει ο συναγερμός, να μειωθεί η χρόνια φλεγμονή και να επανέλθει ο οργανισμός σε μια πιο ήρεμη, υγιή κατάσταση. Γι’ αυτό και ακόμη και μέτρια απώλεια βάρους έχει δυσανάλογα μεγάλα οφέλη στην υγεία.
Το NLRP3, από έναν «αόρατο» μοριακό μηχανισμό, αναδεικνύεται σήμερα σε κεντρικό πρωταγωνιστή της σύγχρονης επιδημίας παχυσαρκίας. Και ίσως στο μέλλον, φάρμακα ή παρεμβάσεις που θα στοχεύουν αυτόν τον διακόπτη να μας επιτρέψουν όχι απλώς να σβήσουμε τη φωτιά, αλλά να επισκευάσουμε τον συναγερμό από τη ρίζα.
