Η έννοια των «καλών» και των «κακών» λιπαρών έχει επηρεάσει τις διατροφικές τάσεις, τη δημόσια υγεία και τη βιοϊατρική έρευνα για δεκαετίες. Τώρα, μια νέα μελέτη με επικεφαλής τον Thomas A. Vallim, ερευνητή και καθηγητή Ιατρικής στο Τμήμα Καρδιολογίας του UCLA, προσφέρει νέες γνώσεις για το πώς το σώμα διαχειρίζεται τα καλά και τα κακά λιπαρά σε μοριακό επίπεδο -ανοίγοντας τον δρόμο για νέες θεραπείες της παχυσαρκίας, του διαβήτη και άλλων μεταβολικών νοσημάτων. Η μελέτη κοσμεί το εξώφυλλο του τεύχους Φεβρουαρίου του περιοδικού Cell Metabolism.
«Διαπιστώσαμε ότι αν μπορείς να τροποποιήσεις τα χολικά οξέα, μπορείς να βρεις έναν τρόπο να απορροφώνται επιλεκτικά τα καλά λιπαρά και να αποβάλλονται τα κακά, με πολλαπλά μεταβολικά οφέλη», δήλωσε ο Vallim. Σε αυτά περιλαμβάνεται και η έκκριση ορμονών όπως το GLP-1 (γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1), ο ίδιος μηχανισμός στον οποίο βασίζονται δημοφιλή φάρμακα απώλειας βάρους όπως το Wegovy και το Ozempic.
Τα χολικά οξέα ως «φύλακες» της απορρόφησης του λίπους
Το διατροφικό λίπος είναι απαραίτητο για την επιβίωση και ο άνθρωπος έχει εξελιχθεί ώστε να το επεξεργάζεται με μεγάλη αποδοτικότητα. Τα χολικά οξέα είναι μόρια με ιδιότητες απορρυπαντικού, τα οποία διασπούν το λίπος σε μικρά σταγονίδια στο έντερο, επιτρέποντας την αποτελεσματική απορρόφησή του στη συστηματική κυκλοφορία. Αυτό ήταν ιδιαίτερα χρήσιμο για τους προγόνους μας σε περιόδους έλλειψης τροφής, αλλά μετατρέπεται σε μειονέκτημα σε έναν κόσμο όπου οι επιλογές πλούσιες σε λίπος είναι άφθονες.
Η τυπική δυτική διατροφή είναι πλούσια σε λίπος, ιδίως σε κορεσμένα λιπαρά -τα οποία συνδέονται με φλεγμονή και συχνά εμπλέκονται σε μεταβολικά νοσήματα. Άλλοι τύποι λιπαρών, όπως τα μονοακόρεστα και τα πολυακόρεστα, είναι γνωστό ότι προστατεύουν την καρδιά και το ήπαρ, αλλά εμφανίζονται σπανιότερα στη δυτικού τύπου διατροφή. Η παρούσα μελέτη στόχευσε στην καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα χολικά οξέα ρυθμίζουν την απορρόφηση των λιπιδίων στη μεταβολική νόσο.
Η ομάδα ανέπτυξε ένα εργαλείο CRISPR για την απενεργοποίηση ενός κρίσιμου ενζύμου σύνθεσης χολικών οξέων, του CYP7A1. Το εργαλείο αυτό μείωσε επιτυχώς τα επίπεδα των χολικών οξέων κατά 50% σε ενήλικα ποντίκια.
Ο αρχικός στόχος ήταν να μειωθούν τα επίπεδα των χολικών οξέων για να δει η ερευνητική ομάδα αν μειώνεται και η απορρόφηση του λίπους. Για να το πετύχουν αυτό, χρησιμοποίησαν γονιδιακή επεξεργασία στο ήπαρ ενήλικων ποντικών ώστε να καταστήσουν μη λειτουργικό ένα βασικό γονίδιο των χολικών οξέων».
Παρότι η μείωση των χολικών οξέων με σκοπό τη μείωση της απορρόφησης του λίπους φαινόταν λογική, οι ερευνητές αναρωτήθηκαν αν ο αποκλεισμός της απορρόφησης λίπους ήταν πράγματι κάτι καινοτόμο. Μια δεύτερη ομάδα ποντικών έλαβε ορλιστάτη, ένα εγκεκριμένο από τον FDA φάρμακο απώλειας βάρους (γνωστό ως Alli), που μπλοκάρει την απορρόφηση λίπους μέσω διαφορετικού μηχανισμού, ώστε να λειτουργήσει ως θετικός μάρτυρας.
Για οκτώ εβδομάδες, κάθε ομάδα ποντικών τρεφόταν με δίαιτα υψηλή σε λίπος που προσομοίαζε τη δυτική διατροφή -σκεφτείτε ένα λιπαρό cheeseburger, πατάτες τηγανητές και ένα ζαχαρούχο αναψυκτικό. Αν και και οι δύο ομάδες απορροφούσαν λιγότερο λίπος, μόνο τα ποντίκια που στερούνταν το CYP7A1 προστατεύθηκαν από την αύξηση βάρους.
Η μείωση των χολικών οξέων πυροδοτεί την έκκριση GLP-1
Παρότι τα ποντίκια CRISPR για το Cyp7a1 έτρωγαν την ίδια ποσότητα τροφής με τους μάρτυρες, η ομάδα της ορλιστάτης έτρωγε περισσότερο. Για να διερευνηθεί πώς οι δύο προσεγγίσεις επηρέαζαν την απορρόφηση, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν βομβιδοθερμιδομετρία οξυγόνου για να αναλύσουν το θερμιδικό, δηλαδή ενεργειακό, περιεχόμενο των κοπράνων. Τόσο τα ποντίκια CRISPR όσο και εκείνα που έλαβαν ορλιστάτη απέβαλαν περισσότερες θερμίδες στα κόπρανα, αλλά μόνο τα ποντίκια χωρίς CYP7A1 το έκαναν χωρίς αντισταθμιστική αύξηση της όρεξης.
Η ερευνητική ομάδα αιφνιδιάστηκε από το γεγονός ότι τα ποντίκια χωρίς το ένζυμο CYP7A1 δεν έτρωγαν περισσότερο και αναρωτήθηκε αν αυτός ο μηχανισμός θα μπορούσε να αξιοποιηθεί για τη μείωση της παχυσαρκίας. Για να το διερευνήσουν, μέτρησαν τα κυκλοφορούντα επίπεδα ορμονών κορεσμού και διαπίστωσαν ότι η έκκριση GLP-1 ήταν σημαντικά αυξημένη στα ποντίκια χωρίς CYP7A1 σε σύγκριση με εκείνα που λάμβαναν ορλιστάτη. Μετά από επιπλέον αναλύσεις που έδειξαν ότι η απελευθέρωση GLP-1 πυροδοτείται από την απορρόφηση λίπους, οι ερευνητές εξέτασαν σε ποιο σημείο του εντέρου απορροφάται το λίπος. Σε αντίθεση με τους μάρτυρες, τα ποντίκια CRISPR απορροφούσαν το λίπος πιο περιφερικά στον πεπτικό σωλήνα.
«Πιστεύουμε ότι αυτό που συμβαίνει είναι πως, καθώς τα λιπαρά αυτά προχωρούν βαθύτερα στο έντερο, διεγείρουν υποδοχείς που προάγουν την έκκριση GLP-1», εξήγησε ο Dr. Vallim. «Αυτός είναι ένας τρόπος με τον οποίο το σώμα λέει στον εγκέφαλο: “Έφτανε πια με αυτό το θρεπτικό συστατικό”».
Πώς η απορρόφηση διαμορφώνει τα λιπαρά στους ιστούς
Αφού τεκμηρίωσαν τη σύνδεση μεταξύ χολικών οξέων, όρεξης και απορρόφησης λίπους, οι ερευνητές διερεύνησαν πώς η τροποποιημένη απορρόφηση λίπους αναδιαμορφώνει τον μεταβολισμό των λιπιδίων στο ήπαρ – τον κεντρικό κόμβο διανομής του λίπους- και σε άλλους ιστούς. Μέσω συνδυασμού λιπιδωμικής ανάλυσης, ιστολογικής εξέτασης και άλλων τεχνικών, διαπίστωσαν ότι τόσο η μείωση των χολικών οξέων όσο και η θεραπεία με ορλιστάτη αλλάζουν το είδος των λιπαρών οξέων που καταλήγουν στους ιστούς, αλλά προς αντίθετες μεταβολικές κατευθύνσεις.
Στα ποντίκια CRISPR για το Cyp7a1, το ήπαρ μετατοπίστηκε προς υψηλότερα επίπεδα πολυακόρεστων «καλών» λιπαρών και χαμηλότερα επίπεδα κορεσμένων «κακών» λιπαρών. Αντίθετα, η ορλιστάτη μείωσε συνολικά την απορρόφηση λίπους, συμπεριλαμβανομένων και των ωφέλιμων πολυακόρεστων λιπαρών. Ως αποτέλεσμα, τα ποντίκια που έλαβαν ορλιστάτη ενεργοποίησαν ηπατικά μονοπάτια παραγωγής νέου λίπους, μια απόκριση που ευνοεί τη μεταβολική δυσλειτουργία με την πάροδο του χρόνου.
Στη συνέχεια, η ομάδα διερεύνησε αν οι αλλαγές στο ηπατικό λίπος οφείλονταν στον τρόπο απορρόφησης των διαφορετικών λιπαρών και όχι απλώς στο ότι τα ποντίκια κατανάλωναν λιγότερο λίπος συνολικά. Παρακολουθώντας την απορρόφηση μεμονωμένων λιπαρών οξέων, διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια CRISPR συνέχιζαν να απορροφούν τα πολυακόρεστα «καλά» λιπαρά, ενώ επέτρεπαν σε μεγαλύτερο ποσοστό των κορεσμένων «κακών» λιπαρών να αποβάλλονται με τα κόπρανα -ένα μοτίβο που ταίριαζε με όσα παρατηρήθηκαν στους ιστούς.
Εστιάζοντας στα χολικά οξέα
Με βάση αυτά τα ευρήματα, η ομάδα του Vallim επιδίωξε να αποσαφηνίσει τον μηχανισμό μέσω του οποίου τα χολικά οξέα αλλάζουν την απορρόφηση του λίπους. Τα χολικά οξέα μεταφέρουν τα λιπαρά οξέα περικλείοντάς τα σε σωματίδια που ονομάζονται μικκύλια. Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι ορισμένα λιπαρά απλώς ενσωματώνονται πιο εύκολα στα μικκύλια από άλλα.
Για να ελέγξουν αυτή την ιδέα, έλαβαν χολή από χοληδόχους κύστεις ποντικών και την ανακάτεψαν με μεμονωμένα λιπαρά οξέα. Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν όσα είχαν ήδη παρατηρήσει: τα κορεσμένα λιπαρά χρειάζονταν σχετικά μεγάλες ποσότητες χολής για να διαλυθούν, ενώ τα ακόρεστα λιπαρά απαιτούσαν πολύ λιγότερη. Στη συνέχεια, οι ερευνητές επανέλαβαν το πείραμα με ανθρώπινη χολή, η οποία έχει διαφορετική σύσταση χολικών οξέων.
Χρησιμοποιώντας χολή από έναν κατά τα άλλα υγιή ασθενή μετά από αφαίρεση της χοληδόχου κύστης, έδειξαν ότι ο μηχανισμός είναι κοινός μεταξύ ειδών: τα κορεσμένα λιπαρά οξέα απαιτούν περισσότερη χολή για να διασπαστούν σε σχέση με τα ακόρεστα, γεγονός που σημαίνει ότι απορροφώνται δυσκολότερα. Αξιοσημείωτο ήταν ότι απαιτήθηκε πολύ μικρότερη ποσότητα ανθρώπινης χολής για τη διάσπαση των λιπαρών σε σύγκριση με τα ποντίκια, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο άνθρωπος απορροφά το λίπος ευκολότερα.
Στη συνέχεια, η ομάδα επιδίωξε να κατανοήσει πώς τα επιμέρους χολικά οξέα συμβάλλουν στην απορρόφηση του λίπους. Για τον σκοπό αυτό, χρησιμοποίησαν CRISPR για να στοχεύσουν διαφορετικά ένζυμα της σύνθεσης χολικών οξέων, έτσι ώστε ο συνδυασμός τους να μοιάζει με εκείνον του ανθρώπου. Αφού είδαν τα αποτελέσματα, πρόσθεσαν διαφορετικά χολικά οξέα ένα-ένα στη διατροφή για να εξετάσουν πώς επηρέαζαν την απορρόφηση του λίπους. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι δεν μετακινούν όλα τα χολικά οξέα το λίπος με τον ίδιο τρόπο.
Όταν οι ερευνητές αφαίρεσαν ένα ένζυμο απαραίτητο για τον σχηματισμό ενός συγκεκριμένου χολικού οξέος, του cholic acid, η απορρόφηση κορεσμένων λιπαρών μειώθηκε, ενώ τα ακόρεστα λιπαρά συνέχισαν να απορροφώνται σχεδόν φυσιολογικά. Η επαναπροσθήκη του χολικού οξέος στη διατροφή επιβεβαίωσε τον καθοριστικό του ρόλο στην απορρόφηση των κορεσμένων λιπαρών.
Πολυδιάστατα μόρια, πολλαπλοί τρόποι απορρόφησης
Πριν από αυτή τη μελέτη, η επικρατούσα άποψη ήταν ότι όλα τα λιπαρά απορροφώνται με τον ίδιο τρόπο, μέσω μιας σε μεγάλο βαθμό παθητικής και μη ειδικής διαδικασίας. Τα αποτελέσματα της ομάδας δείχνουν ότι η απορρόφηση του λίπους είναι πολύ πιο επιλεκτική απ’ ό,τι πιστευόταν μέχρι σήμερα.
Η μελέτη αυτή δείχνει ξεκάθαρα ότι διαφορετικοί τύποι λιπαρών απορροφώνται με πολύ διαφορετικό τρόπο και, ειδικά, ότι τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα απορροφώνται στην πραγματικότητα πιο αποδοτικά στο σώμα. Αυτό οφείλεται στα χολικά οξέα και άρα κάποιο που μπορεί να διαχειριστεί τα χολικά οξέα, μπορεί να διαχειριστεί και την απορρόφηση.
Όπως ακριβώς διαπίστωσαν ότι δεν απορροφώνται όλα τα λιπαρά με τον ίδιο τρόπο, οι ερευνητές έδειξαν επίσης ότι ούτε όλα τα χολικά οξέα είναι ισοδύναμα. «Συχνά σκεφτόμαστε τα χολικά οξέα ως μια ενιαία ομάδα μορίων και όχι ως ουσίες με ξεχωριστές φυσικοχημικές λειτουργίες. Το να βλέπουμε τα χολικά οξέα και την απορρόφηση ως πολυδιάστατα μόρια και διαδικασίες προσθέτει μια καινοτομία στη μελέτη μας, την οποία προηγούμενη έρευνα ίσως δεν είχε συνδέσει», είπαν οι συγγραφεις.
Η ομάδα συνεργάζεται πλέον με άλλα μέλη ΔΕΠ του UCLA για τον σχεδιασμό μικρών μορίων που θα μπορούν να στοχεύουν θεραπευτικά το μονοπάτι χολικών οξέων -απορρόφησης λίπους, με στόχο τη βελτίωση της μεταβολικής υγείας. «Πιστεύουμε ότι υπάρχει μεγάλο δυναμικό στη στόχευση αυτού του συστήματος και ίσως συγκεκριμένων χολικών οξέων», κατέληξε ο Vallim. «Ενδιαφερόμαστε να διερευνήσουμε όλες αυτές τις κατευθύνσεις και, ενδεχομένως, να αναπτύξουμε νέες θεραπείες».
Περισσότερες πληροφορίες: Alvin P. Chan et al, Bile acids regulate lipid metabolism through selective actions on fatty acid absorption, Cell Metabolism (2026). DOI: 10.1016/j.cmet.2025.11.010.
