Μια ομάδα επιστημόνων αποκάλυψε έναν κρίσιμο μηχανισμό που θα μπορούσε να ανοίξει τον δρόμο για ασφαλέστερες και πιο αποτελεσματικές θεραπείες της παχυσαρκίας. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Nature Communications, ρίχνουν φως στο πώς λειτουργεί στον εγκέφαλο η λεπτίνη, μια ορμόνη που ρυθμίζει την όρεξη και την ενεργειακή ισορροπία.
Γιατί έχει σημασία η αντίσταση στη λεπτίνη
Η λεπτίνη παράγεται από τον λιπώδη ιστό και φυσιολογικά στέλνει σήμα στον εγκέφαλο να καταστείλει την πείνα και να αυξήσει την ενεργειακή δαπάνη. Στην παχυσαρκία, αυτή η σηματοδότηση διαταράσσεται, παρά τα υψηλά επίπεδα λεπτίνης που κυκλοφορούν στο αίμα. Η αντίσταση στη λεπτίνη εμποδίζει τον εγκέφαλο να αναγνωρίσει τα σήματα κορεσμού, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε επίμονη υπερκατανάλωση τροφής και αύξηση βάρους.
«Η αντίσταση στη λεπτίνη αποτελεί ένα από τα μεγαλύτερα εμπόδια στη θεραπεία της παχυσαρκίας», δήλωσε η επικεφαλής συγγραφέας Işın Çakır, επίκουρη καθηγήτρια ενδοκρινολογίας και μεταβολισμού στην Ιατρική Σχολή του University of Pittsburgh. «Κατανοώντας αυτό το φαινόμενο, μπορούμε να διερευνήσουμε πώς μπορεί να αναστραφεί με ασφάλεια».
Η έρευνα βασίζεται σε προηγούμενα ευρήματα ότι φάρμακα γνωστά ως αναστολείς της HDAC6 μπορούν να αποκαταστήσουν την ευαισθησία στη λεπτίνη και να μειώσουν το σωματικό βάρος σε παχύσαρκα ποντίκια. Μέχρι σήμερα, ο κεντρικός μηχανισμός πίσω από αυτή την επίδραση δεν ήταν σαφής. Η νέα μελέτη δείχνει ότι οι αναστολείς της HDAC6 δρουν μέσω δύο ενζύμων, των FAK και PYK2, στον υποθάλαμο, την περιοχή του εγκεφάλου που ελέγχει τη διατροφική συμπεριφορά. Όταν οι ερευνητές μπλόκαραν ή αφαίρεσαν γενετικά αυτά τα ένζυμα, το αποτέλεσμα μείωσης του βάρους από τους αναστολείς της HDAC6 εξαφανίστηκε και η σηματοδότηση της λεπτίνης διαταράχθηκε σοβαρά.
Τα τρέχοντα φάρμακα για την παχυσαρκία, όπως οι αγωνιστές του GLP-1, έχουν μεταμορφώσει τη θεραπεία, αλλά συνοδεύονται από περιορισμούς, όπως γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες και απώλεια άλιπης μυϊκής μάζας. Οι ασθενείς τείνουν, μετά τη διακοπή αυτών των φαρμάκων, να ανακτούν κυρίως λίπος και όχι μυϊκή μάζα, κάτι που μπορεί να τους αφήσει σε χειρότερη κατάσταση υγείας από ό,τι πριν ξεκινήσουν τη θεραπεία.
«Οι αναστολείς της HDAC6 προσφέρουν μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική», είπε η Çakır. «Σε μελέτες σε ζώα, αυτές οι ενώσεις μειώνουν κυρίως τη λιπώδη μάζα, διατηρώντας τον άλιπο ιστό, κάτι που αποτελεί κρίσιμο πλεονέκτημα για τη μακροπρόθεσμη μεταβολική υγεία».
Επόμενα βήματα και ζητήματα ασφάλειας
Η μελέτη υποδηλώνει ότι οι αναστολείς της HDAC6 δρουν έμμεσα, ενεργοποιώντας ένα σήμα από τον λιπώδη ιστό προς τον υποθάλαμο. Οι ερευνητές ελπίζουν να ταυτοποιήσουν αυτό το μόριο, το οποίο θα μπορούσε να αποτελέσει έναν νέο θεραπευτικό στόχο.
Φαρμακευτικές εταιρείες διερευνούν ήδη ενεργά τους αναστολείς της HDAC6 για παθήσεις που κυμαίνονται από τις νευροεκφυλιστικές νόσους έως τα καρδιαγγειακά νοσήματα.
Παράλληλα, οι αναστολείς της HDAC6 σχεδιάστηκαν αρχικά για ογκολογικές εφαρμογές και ενδέχεται να ενέχουν γενοτοξικούς κινδύνους. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τη βελτιστοποίηση αυτών των ενώσεων για μεταβολικές διαταραχές, με ταυτόχρονη ελαχιστοποίηση της τοξικότητας.
Η ανακάλυψη αυτή αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα της δέσμευσης των Pitt Health Sciences να γεφυρώνουν τη θεμελιώδη βιολογία με τη μεταφραστική εφαρμογή. Η έρευνα προχωρά πέρα από τη μοριακή γνώση και συμβάλλει στη διαμόρφωση μελλοντικών στρατηγικών για τη θεραπεία της παχυσαρκίας και συναφών μεταβολικών διαταραχών.
Περισσότερες πληροφορίες: Colleen K. Hadley et al, The focal adhesion kinases regulate leptin action and the weight reducing effect of HDAC6 inhibition, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-69008-9.
