Τα κύτταρα του οργανισμού μας διαθέτουν έναν εντυπωσιακό μηχανισμό άμυνας: όταν υφίστανται βλάβη ή υπερβολικό στρες, μπορούν να μπουν σε μια κατάσταση που ονομάζεται κυτταρική γήρανση (senescence) και να σταματήσουν οριστικά να διαιρούνται. Κατά κάποιον τρόπο, πρόκειται για μια «θυσία» του ίδιου του κυττάρου για την προστασία του οργανισμού από τον καρκίνο.
Ωστόσο, όταν αυτά τα γηρασμένα κύτταρα συσσωρεύονται με την πάροδο του χρόνου -κάτι που συμβαίνει φυσιολογικά κατά τη γήρανση ή μετά από χρόνιες φλεγμονές- γίνονται τοξικά. Εκκρίνουν φλεγμονώδεις ουσίες, καταστρέφουν τον περιβάλλοντα ιστό και αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Για τον λόγο αυτό, οι επιστήμονες αναζητούν εδώ και χρόνια τρόπους να εξοντώνουν επιλεκτικά αυτά τα «ζόμπι» κύτταρα.
Μια νέα μελέτη του Γερμανικού Κέντρου Έρευνας για τον Καρκίνο (DKFZ), με επικεφαλής την ερευνήτρια Almut Schulze, έρχεται να φωτίσει έναν προηγουμένως άγνωστο μηχανισμό επιβίωσης των γηρασμένων κυττάρων. Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Cell Death & Differentiation και αποκαλύπτουν ότι τα κύτταρα αυτά αναδιαμορφώνουν τον μεταβολισμό των λιπιδίων τους για να αποφύγουν μια συγκεκριμένη μορφή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, τη σιδηροπτώση (ferroptosis).
Η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε κύτταρα συνδετικού ιστού (ινοβλάστες) και προκάλεσε σε αυτά γήρανση ενεργοποιώντας την ογκογόνο μετάλλαξη BRAF⁶⁰⁰E, μια από τις συχνότερες γενετικές ανωμαλίες στο μελάνωμα και σε άλλους καρκίνους. Παρατήρησαν ότι τα γηρασμένα κύτταρα άρχισαν να παράγουν μεγάλες ποσότητες τριγλυκεριδίων (ουδέτερα λιπίδια αποθήκευσης) και να τα αποθηκεύουν σε μικροσκοπικά σταγονίδια λίπους στο κυτταρόπλασμά τους. Αυτή η «ανακατανομή» του λίπους είχε μια κρίσιμη συνέπεια: τα εξαιρετικά ευαίσθητα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα απομακρύνθηκαν από τις κυτταρικές μεμβράνες και παγιδεύτηκαν με ασφάλεια μέσα στα σταγονίδια.
Γιατί είναι αυτό σημαντικό; Τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα είναι ευάλωτα στην οξείδωση. Όταν οξειδωθούν, πυροδοτούν τη σιδηροπτώση -μια μορφή κυτταρικού θανάτου που εξαρτάται από τον σίδηρο και τα λιπιδικά υπεροξείδια. Απομακρύνοντας αυτά τα λιπαρά οξέα από τις μεμβράνες, τα γηρασμένα κύτταρα γίνονται ανθεκτικά στη σιδηροπτώση. Εν ολίγοις, «θυσιάζουν» τα ευαίσθητα λιπίδια αποθηκεύοντάς τα για να μην πεθάνουν.
Οι ερευνητές εντόπισαν το ένζυμο DGAT1 (διάκυλο γλυκερόλη ακυλοτρανσφεράση 1) ως τον κεντρικό ρυθμιστή αυτής της διαδικασίας. Το DGAT1 είναι υπεύθυνο για το τελικό βήμα σύνθεσης των τριγλυκεριδίων. Όταν οι επιστήμονες το απέκλεισαν (φαρμακολογικά ή γενετικά), τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα επέστρεψαν στις μεμβράνες και τα γηρασμένα κύτταρα έγιναν και πάλι ευαίσθητα στη σιδηροπτώση.
Επιπλέον, η ομάδα διαπίστωσε ότι τα γηρασμένα κύτταρα παρήγαγαν αυξημένες ποσότητες οξυλιπινών (oxylipins) -λιπιδικών αγγελιοφόρων που προάγουν τη φλεγμονή. Η ταυτόχρονη αναστολή του DGAT1 και της παραγωγής οξυλιπινών αποκατέστησε πλήρως την ευαισθησία των κυττάρων στη σιδηροπτώση. Αυτό δείχνει ότι τα γηρασμένα κύτταρα δεν αλλάζουν απλώς τον μεταβολισμό τους, αλλά δημιουργούν ένα ολόκληρο δίκτυο άμυνας που συνδυάζει μεταβολικές, φλεγμονώδεις και αντι-αποπτωτικές στρατηγίες.
Γιατί έχει σημασία αυτό για την ιατρική;
Η ανακάλυψη αυτή δεν είναι μόνο μια βασική βιολογική γνώση. Ανοίγει τον δρόμο για νέες θεραπευτικές στρατηγικές. Ο στόχος είναι να αναπτυχθούν φάρμακα που θα στοχεύουν το DGAT1 ή θα εμποδίζουν την προστατευτική αναδιαμόρφωση των λιπιδίων, προκαλώντας έτσι εκλεκτικό θάνατο των γηρασμένων κυττάρων. Τέτοια φάρμακα, γνωστά ως senolytics, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για:
Πρόληψη και θεραπεία καρκίνου: Η εξάλειψη των γηρασμένων κυττάρων που προάγουν τη φλεγμονή γύρω από όγκους (το μικροπεριβάλλον) μπορεί να σταματήσει την εξέλιξη του καρκίνου.
Αντιμετώπιση ασθενειών της γήρανσης: Η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων συνδέεται με οστεοαρθρίτιδα, αθηροσκλήρωση, νεφρική ανεπάρκεια, νευροεκφυλιστικές νόσους (Alzheimer, Parkinson) και σαρκοπενία (απώλεια μυϊκής μάζας).
Βελτίωση της αποκατάστασης μετά από χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία: Οι θεραπείες αυτές προκαλούν γήρανση σε υγιή κύτταρα, συμβάλλοντας σε μακροπρόθεσμες παρενέργειες.
Η μελέτη του DKFZ αποτελεί ένα κομβικό βήμα για την κατανόηση της βιολογίας της γήρανσης και της σχέσης της με τον μεταβολισμό. Ωστόσο, όπως σημειώνει η επικεφαλής ερευνήτρια Almut Schulze, «τα αποτελέσματα μας δίνουν νέες γνώσεις για τη σύνδεση μεταξύ λιπιδικού μεταβολισμού, φλεγμονωδών διεργασιών και κυτταρικής επιβίωσης».
Το επόμενο βήμα είναι να επιβεβαιωθούν αυτά τα ευρήματα σε ζωικά μοντέλα και τελικά σε ανθρώπους. Η αναστολή του DGAT1 φαίνεται πολλά υποσχόμενη, αλλά υπάρχουν ακόμη ερωτήματα σχετικά με την ασφάλεια και την πιθανή τοξικότητα μιας τέτοιας παρέμβασης σε φυσιολογικά, μη γηρασμένα κύτταρα. Πάντως, η ανακάλυψη αυτή εντάσσεται σε ένα κύμα εξαιρετικά ενδιαφέρουσας έρευνας που φέρνει τη λεγόμενη «γεροντολογία» πιο κοντά στην κλινική πράξη, με την υπόσχεση ότι μια μέρα θα μπορούμε να καθυστερούμε ή να αντιστρέφουμε πτυχές της γήρανσης, χτυπώντας την αχίλλειο πτέρνα των γηρασμένων κυττάρων: τον ειδικό μεταβολισμό τους.
