Νομίζαμε ότι ο αριθμός των γονιδίων μας ήταν της τάξεως των 100.000 (γινόταν λόγος και για 120.000). Μάθαμε ότι δεν ξεπερνούν τις 21.000. Νομίζαμε ότι η μερίδα του λέοντος του DΝΑ κωδικοποιούσε τη σύνθεση πρωτεϊνών και αποκαλούσαμε το υπόλοιπο «σκουπίδι» (junk DΝΑ). Μάθαμε ότι μόνο ένα μικρό μέρος του DΝΑ χρησιμοποιείται για τη σύνθεση των πρωτεϊνών και πως το υπόλοιπο δεν είναι καθόλου μα καθόλου σκουπίδι. Νομίζαμε ότι το RΝΑ είχε περιορισμένο βοηθητικό ρόλο. Μάθαμε όμως ότι πρωταγωνιστεί σε πολλές κυτταρικές διαδικασίες. Πότε έγιναν όλα αυτά και τι σημαίνουν οι νέες γνώσεις; Εγιναν στη διάρκεια των δέκα χρόνων που πέρασαν από την αποκωδικοποίηση του ανθρωπίνου γονιδιώματος και αλλάζουν τη βιολογία και την ιατρική εκ βάθρων.
Ηταν 15 Φεβρουαρίου του 2001 όταν η επιστημονική επιθεώρηση «Νature» φιλοξένησε το σχετικό άρθρο με τίτλο «Ιnitial sequencing and analysis of the human genome» (Πρωταρχική αποκωδικοποίηση και ανάλυση του ανθρωπίνου γονιδιώματος) και οι προσδοκίες ήταν εξαιρετικά υψηλές. Είχε βέβαια προηγηθεί, τον Ιούνιο του 2000 η διθυραμβική εμφάνιση του τότε αμερικανού προέδρου Μπιλ Κλίντον που ανακοίνωσε την ολοκλήρωση του τιτάνιου αυτού έργου και όλοι έμοιαζαν να βρίσκονται σε μια κατάσταση ευφορίας σχετικά με τις διαφαινόμενες προοπτικές. Και όταν λέμε «όλοι» περιλαμβάνονται οι επιστήμονες, οι χρηματιστές, οι πολιτικοί και φυσικά ο Τύπος που αναμετέδιδε τα γεγονότα λεπτομερώς και πυροδοτούσε τις προσδοκίες.
Πώς έχει επιδράσει λοιπόν η αποκωδικοποίηση του ανθρωπίνου γονιδιώματος στη σύγχρονη βιολογία και πόσο έχει ωφεληθεί από αυτή η ιατρική; Στα ερωτήματα αυτά κλήθηκε να απαντήσει ο Εric S. Lander, διευθυντής σήμερα του ερευνητικού Ινστιτούτου Βroad (κοινό δημιούργημα του Πανεπιστημίου Χάρβαρντ και του Τεχνολογικού Ινστιτούτου της Μασαχουσέτης, ΜΙΤ). Με σταδιοδρομία που άρχισε από τα θεωρητικά μαθηματικά, ο Lander ευθύνεται για την ανάπτυξη μιας σειράς εργαλείων που χρησιμοποιήθηκαν τόσο για να διαβαστεί η αλληλουχία του DΝΑ μας όσο και για να αξιοποιηθεί η πληροφορία που προέκυψε από την ανάγνωση. Δεν είναι λοιπόν περίεργο που το όνομά του φιγουράριζε πρώτο στη λίστα των επιστημόνων που υπέγραφαν το άρθρο του «Νature» τον Φεβρουάριο του 2001. Στο επετειακό τεύχος της ίδιας επιθεώρησης (10 Φεβρ. 2011), o Lander υπογράφει ένα άρθρο ανασκόπησης μεταφέροντας τα εξής μηνύματα:
Γονίδια ασθενειών
Δεν είναι λίγες οι φωνές που επιμένουν ότι η αποκωδικοποίηση του ανθρωπίνου γονιδιώματος δεν έδωσε τους αναμενόμενους καρπούς. Ωστόσο, ο Lander διαφωνεί εκτιμώντας ότι η επιτυχής ολοκλήρωση ενός τόσο ογκώδους προγράμματος πυροδότησε μια σειρά άλλων εξίσου φιλόδοξων προγραμμάτων από τα οποία συσσωρεύτηκε και συνεχίζει να συσσωρεύεται τεράστια πληροφορία. Στην πράξη οι τεχνολογικές πρόοδοι που κατέστησαν δυνατή την εφαρμογή μεγάλων προγραμμάτων άλλαξαν τη μορφή της βιολογικής έρευνας. Χαρακτηριστικό παράδειγμα η αναζήτηση γονιδίων ασθενειών η οποία στο παρελθόν έμοιαζε στην κυριολεξία με αναζήτηση ψύλλων στ΄ άχυρα. Οι επιστήμονες καλούνταν αρχικά να εντοπίσουν το χρωμόσωμα πάνω στο οποίο θεωρούσαν ότι έπρεπε να εντοπίζεται το γονίδιο που αναζητούσαν και στη συνέχεια να εντοπίσουν το τμήμα του χρωμοσώματος που μάλλον το φιλοξενούσε. Για την ανακάλυψη δε του γονιδίου απαιτούνταν κοπιώδης, συχνά πολυετής, εργασία.
Σήμερα πληθώρα γονιδίων που σχετίζονται με ασθένειες έχουν εντοπιστεί με την εκτενή αναζήτηση μικρών διαφορών σε όλο το εύ ρος του γονιδιώματος. Πρόκειται τόσο για κληρονομικές μονογονιδιακές ασθένειες όσο και για πολυπαραγοντικές ασθένειες οι οποίες φαίνονται να έχουν γενετική συνιστώσα. Σε αντίθεση με το παρελθόν, η αναζήτηση των γονιδίων γίνεται πολύ πιο γρήγορα. Σε αυτό έχουν βοηθήσει οι χάρτες που έχουν προκύψει από τη μελέτη των γονιδιωμάτων, χάρτες όπου σημειώνονται οι μικρές διαφορές στην αλληλουχία του DΝΑ μεταξύ διαφορετικών ατόμων ή διαφορετικών πληθυσμών ατόμων. Καθοδηγούμενοι από αυτούς τους χάρτες οι ερευνητές όχι μόνο έχουν εντοπίσει γονίδια τα οποία σχετίζονται με ασθένειες, αλλά έχουν ανακαλύψει και παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που ούτε φαντάζονταν ότι θα μπορούσαν να παίζουν ρόλο στην εμφάνισή τους.
Το προφίλ του καρκίνου
Με δεδομένη τη συχνότητα της νόσου (δεύτερη αιτία θανάτου μετά τα καρδιαγγειακά) δεν είναι να απορεί κανείς που ένα μεγάλο μέρος των ερευνητικών προσπαθειών έχουν στραφεί στον καρκίνο. Οι προσπάθειες αυτές απέδωσαν καρπούς: σήμερα έχει τριπλασιαστεί ο αριθμός των γονιδίων που γνωρίζουμε ότι εμπλέκονται στην εμφάνιση των συμπαγών όγκων σε σχέση με το 2000. Ομως η πρόοδος που έχει επιτελεστεί δεν είναι μόνο ποσοτική αλλά και ποιοτική: ολοένα και περισσότερο οι επιστήμονες πείθονται ότι ο καρκίνος δεν είναι μια νόσος που πρέπει να κατηγοριοποιείται με βάση την ανατομία, καθώς δύο διαφορετικοί καρκινικοί όγκοι του μαστού ή του προστάτη μπορεί να είναι εντελώς διαφορετικοί μεταξύ τους. Αντίθετα, αυτό που είναι σημαντικό είναι να γνωρίζει κανείς το γονιδιακό προφίλ των όγκων, να γνωρίζει δηλαδή ποια είναι τα γονίδια τα οποία εκφράζονται σε αυτούς, προκειμένου να εξάγει συμπεράσματα σχετικά τον τρόπο αντιμετώπισής τους.
Είμαστε ακόμα στην αρχή
Οι παραπάνω πρόοδοι είναι μόνο η αρχή: μια πρόσφατη συγκριτική μελέτη περίπου 3.000 όγκων από 26 διαφορετικούς τύπους καρκίνου κατέδειξε την ύπαρξη 150 γενετικών θέσεων που εμπλέκονται σε αυτούς. Με δεδομένο ότι μόνο το ένα τέταρτο αυτών των θέσεων περιέχει γνωστά γονίδια που σχετίζονται με την εμφάνιση της νόσου, είναι φανερό ότι οι επιστήμονες έχουν πολύ δρόμο μπροστά τους. Οπως χαρακτηριστικά σημειώνει ο Εric Lander στο άρθρο του «ο τελικός στόχος είναι η σημαντική μείωση της θνησιμότητας από τον καρκίνο. Προκειμένου να ανοίξει ο δρόμος για νέες θεραπείες θα πρέπει στην επόμενη δεκαετία να υπάρξει ένας πλήρης κατάλογος των γονιδίων που αποτελούν στόχους φαρμάκων σε όλες τις μορφές καρκίνου, σε όλα τα ζώαμοντέλα και σε όλες τις καρκινικές κυτταρικές σειρές». Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτά ακριβώς σκοπεύουν να κάνουν προγράμματα όπως ο Ατλας του καρκινικού γονιδιώματος (Τhe Cancer Genome Αtlas) και Η διεθνής Σύμπραξη για το Γονιδίωμα του καρκίνου (Ιnternational Cancer Genome Consortium) που συγκρίνουν τα γονιδιώματα 500 όγκων από κάθε τύπο καρκίνου προκειμένου να μην ξεφύγει ούτε ένα γονίδιο.
Ο χρόνος θα δείξει αν η επόμενη δεκαετία θα επιβεβαιώσει τις προσδοκίες που γεννήθηκαν με την αποκωδικοποίηση του ανθρωπίνου γονιδιώματος. Ο Lander είναι αισιόδοξος. Εν αναμονή των μεγαλυτέρων προόδων όμως έχει και μια συμβουλή για εμάς: στη σελίδα 193 και υπό τον τίτλο «Βιολογικοί μηχανισμοί εναντίον πρόβλεψης κινδύνου» ο διακεκριμένος επιστήμονας μας θυμίζει ότι ο πρωταρχικός στόχος της γενετικής ανθρώπων είναι να μεταμορφώσει τη θεραπεία ασθενειών μέσω της κατανόησης των μοριακών μηχανισμών που τις διέπουν. Σημειώνει όμως ότι « κάποιοι έχουν έναν άλλο στόχο:να παράσχουν στους ασθενείς μια εξατομικευμένη πρόβλεψη του κινδύνου που διαθέτουν να εμφανίσουν κάποια ασθένεια ». Ο Lander εκτιμά ότι κάτι τέτοιο δεν είναι εφικτό δεδομένης της « περίπλοκης αρχιτεκτονικής των ασθενειών και των μη γενετικών συνιστωσών που ενέχουν ».
Ασθένειες στο δρόμο της θεραπείας
EΚΦΥΛΙΣΗ ΤΗΣ ΩΧΡΑΣ ΚΗΛΙΔΑΣ: Η αιτιολογία αυτής της ασθένειας,η οποία αποτελεί την πρωταρχική αιτία τύφλωσης ηλικιωμένων στον δυτικό κόσμο,αποκαλύφθηκε χάρη στον εντοπισμό 5 γενετικών θέσεων καθώς και μιας σειράς γονιδίων με καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξή της.Το εύρημα ότι η νόσος προκύπτει από την αδυναμία του οργανισμού να αναστείλει συγκεκριμένες φλεγμονώδεις αντιδράσεις έχει πυροδοτήσει μια σειρά ερευνητικά προγράμματα για την ανάπτυξη θεραπειών.
ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CHRON: Ως σήμερα έχουν προκύψει 71 γενετικές θέσεις οι οποίες αυξάνουν την πιθανότητα ανάπτυξης αυτής της δριμείας φλεγμονώδους νόσου του εντέρου.Η μελέτη των γονιδίων υπέδειξε διαδικασίες οι οποίες στο παρελθόν δεν είχαν συνδεθεί με τη νόσο όπως η μη ειδική ανοσία. Ο εντοπισμός συγκεκριμένων μεταλλάξεων σε ασθενείς και η επιβεβαίωση ότι όντως αυτές είναι παθογονικές σε κυτταρικές σειρές και ζώα-μοντέλα έχουν ανοίξει νέους δρόμους στην ανίχνευση θεραπειών.
ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2: Στις 39 ανέρχονται οι γενετικές θέσεις οι οποίες έχουν βρεθεί να σχετίζονται με τη νόσο που αφορά 300 εκατ.ανθρώπους παγκοσμίως.Τα ευρήματα ήδη ανατρέπουν τις απόψεις των επιστημόνων για τον διαβήτη τύπου 2.Παραδείγματος χάριν διαπιστώθηκε ότι τα γονίδια τα οποία εμπλέκονται στη ρύθμιση της γλυκόζης δεν σχετίζονται με τη νόσο,πράγμα που υποδηλώνει μια διαφορετική παθοφυσιολογία. Επίσης πολλά από τα εμπλεκόμενα γονίδια φαίνεται πως σχετίζονται με την έκκριση της ινσουλίνης και όχι με την αντίσταση στην ινσουλίνη.Οι έρευνες συνεχίζονται πυρετωδώς…
ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ: Περισσότερες από 100 γενετικές θέσεις που εμπλέκονται στην εμφάνιση αυτοάνοσων ασθενειών (όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα,η κοιλιοκάκη και ο διαβήτης τύπου 1) έχουν εντοπιστεί.Μεταξύ των γονιδίων υπάρχουν πολλά που σχετίζονται με συγκεκριμένες ασθένειες,αλλά και άλλα που φαίνεται να εμπλέκονται σε περισσότερες και ως εκ τούτου αφορούν κοινούς μοριακούς μηχανισμούς στην εμφάνιση των αυτοάνοσων νοσημάτων.
ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΕΣ: Δύο πολυμορφισμοί ενός γονιδίου (του ΑΡΟL1) που είναι συνηθισμένοι σε άτομα με αφρικανική καταγωγή εξήγησαν στους ερευνητές τη μεγάλη συχνότητα εμφάνισης νεφροπαθειών στα άτομα αυτά.Το εύρημα έχει και μια εξελικτική συνιστώσα: οι συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί προστατεύουν από τη θανατηφόρο ασθένεια του ύπνου.
ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ: Η πρόοδος που σημειώθηκε από τις μελέτες των ψυχιατρικών ασθενειών είναι σχετικά περιορισμένη.Εχουν εντοπιστεί συχνά εμφανιζόμενοι πολυμορφισμοί που σχετίζονται με τη διπολική διαταραχή και τη σχιζοφρένεια καθώς και σπάνια παρατηρούμενες ελλείψεις κομματιών DΝΑ οι οποίες συνδέθηκαν με τον αυτισμό και τη σχιζοφρένεια.Κάθε μία από αυτές τις γενετικές θέσεις φαίνεται να έχει μικρή συμμετοχή στην εμφάνιση των συγκεκριμένων ασθενειών πολυπαραγοντικής αιτιολογίας.
