Μια μείωση του μεταβολισμού και της αντοχής των σκελετικών μυών παρατηρείται συνήθως σε παχύσαρκους ασθενείς, αλλά ο υποκείμενος μηχανισμός δεν είναι καλά κατανοητός.
Μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον Δρ. Chi Bun Chan, επίκουρο καθηγητή από τη Σχολή Βιολογικών Επιστημών του Πανεπιστημίου του Χονγκ Κονγκ, αποκαλύπτει έναν νέο μηχανισμό για να εξηγήσει πώς η παχυσαρκία θέτει σε κίνδυνο τις λειτουργίες των σκελετικών μυών και παρέχει μια πιθανή θεραπεία κατά της ασθένειας. Τα ευρήματα της έρευνας δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Autophagy.
Η παχυσαρκία είναι μια μεταβολική διαταραχή με αυξανόμενη επικράτηση στη σύγχρονη κοινωνία. Από τη δεκαετία του 1970, ο παγκόσμιος αριθμός των παχύσαρκων ατόμων τριπλασιάστηκε και έφτασε τα 650 εκατομμύρια (περίπου το 13% του συνολικού παγκόσμιου πληθυσμού) το 2016.
Είναι ευρέως γνωστό ότι η παχυσαρκία προκαλεί επιζήμια αποτελέσματα σε πολλά ανθρώπινα όργανα και προκαλεί πολλές χρόνιες διαταραχές όπως είναι ο διαβήτης, η υπέρταση, οι λιπώδεις παθήσεις του ήπατος και η αθηροσκλήρωση.
Ο μεταβολισμός του λίπους στους σκελετικούς μύες των παχύσαρκων ασθενών είναι πιο αργός από αυτόν των υγιών ανθρώπων, κάτι που οι επιστήμονες πιστεύουν ότι είναι συνέπεια μη φυσιολογικών λειτουργιών στα μιτοχόνδρια (τα ηλεκτρικά κέντρα ενός κυττάρου που μετατρέπουν τα θρεπτικά συστατικά σε βιολογική ενέργεια). Ωστόσο, το πώς η παχυσαρκία βλάπτει τη δραστηριότητα των μιτοχονδρίων είναι ένα ερώτημα που δεν έχει επιλυθεί εδώ και καιρό.
Για να μελετήσει τις λειτουργικές επιπτώσεις της παχυσαρκίας στους σκελετικούς μυς, η ερευνητική ομάδα ανέπτυξε ένα ειδικό παχύσαρκο μοντέλο ποντικιού αφαιρώντας το γονίδιο του εγκεφαλικού νευροτροφικού παράγοντα (BDNF: brain-derived neurotrophic factor) αποκλειστικά στους σκελετικούς μυς τους. Ο εγκεφαλικός νευροτροφικός παράγοντας αρχικά αναγνωρίστηκε ως ένας σημαντικός αυξητικός παράγοντας για τη διατήρηση της επιβίωσης και των δραστηριοτήτων των νευρώνων. Πρόσφατες μελέτες έχουν προτείνει ότι o BDNF είναι επίσης μια πρωτεΐνη που εκκρίνεται από τους μύες (είναι δηλαδή μια μυοκίνη), αλλά η φυσιολογική του σημασία είναι άγνωστη.
H ομάδα του Chan ανακάλυψε ότι η παχυσαρκία μείωσε την ποσότητα του BDNF στους σκελετικούς μυς των ποντικών. Παρατήρησe επίσης ότι τα ποντίκια χωρίς BDNF στους μυς τους, που ονομάζονται «MBKO» (Muscle-specific BDNF Knockout), κέρδισαν περισσότερο σωματικό βάρος και ανέπτυξαν πιο σοβαρή αντίσταση στην ινσουλίνη όταν τα ζώα τρέφονταν με μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Επιπλέον, η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι τα ποντίκια MBKO είχαν λιγότερη ενεργειακή δαπάνη από την ομάδα ελέγχου με την οποία συγκρίθηκαν.
Χρησιμοποιώντας μια σειρά βιοχημικών, ιστολογικών, μεταβολομικών και μοριακών αναλύσεων, η ερευνητική ομάδα έδειξε περαιτέρω ότι τα μιτοχόνδρια στους μυς των ποντικών MBKO δεν μπορούσαν να ανακυκλωθούν, οδηγώντας στη συσσώρευση κατεστραμμένων μιτοχονδρίων στους ιστούς. Κατά συνέπεια, ο μεταβολισμός των λιπιδίων στους μυς των ποντικών αυτών επιβραδύνθηκε, προκαλώντας μεγαλύτερη συσσώρευση λιπιδίων που παρεμποδίζει την ευαισθησία στην ινσουλίνη.
“Σαφώς, ο εγκεφαλικός νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τους μυς είναι μια πρωτεΐνη ελέγχου του βάρους αυξάνοντας την ενεργειακή δαπάνη και διατηρώντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη”, είπε ο Chan. “Ο εγκεφαλικός νευροτροφικός παράγοντας θεωρείται εδώ και πολύ καιρό ένα πεπτίδιο εντοπισμένο στον εγκέφαλο και η σημασία του στους περιφερειακούς ιστούς έχει υποτιμηθεί. Η μελέτη μας παρέχει μια νέα εικόνα σε αυτόν τον τομέα και ελπίζουμε ότι μπορούμε να ξεκλειδώσουμε περισσότερες λειτουργίες αυτής της μυοκίνης χρησιμοποιώντας τα ποντίκια MBKO”.
Εκτός από τις μελέτες σε ζώα, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν επίσης μοντέλα καλλιεργημένων κυττάρων για να εντοπίσουν το μοριακό μηχανισμό για τον ελαττωματικό μιτοχονδριακό κύκλο σε μυϊκά κύτταρα με έλλειψη BDNF. Βρήκαν ότι ο BDNF που εκκρίνεται από τους μυς χρησιμοποίησε ενεργοποιημένη από AMPK πρωτεϊνική κινάση, τον γνωστό αισθητήρα ενέργειας στα κύτταρα, για να ενεργοποιήσει το μονοπάτι Parkin/PINK1 για την πρόκληση της μιτοφαγίας (ένας εξαιρετικά ρυθμισμένος μηχανισμός για την ανακύκλωση των υλικών στα κύτταρα ως απόκριση σε διάφορα ερεθίσματα) στους σκελετικούς μυς.
Για να επεκτείνουν αυτά τα ευρήματα στη θεραπευτική εφαρμογή, οι ερευνητές εξέτασαν εάν η αποκατάσταση της σηματοδότησης του BDNF στους μυς θα διέσωζε τη μιτοχονδριακή βλάβη που προκαλείται από την παχυσαρκία. Ταΐσαν τα παχύσαρκα ποντίκια με 7,8-διυδροξυφλαβόνη (7,8-DHF), ένα φυσικό βιοδιαθέσιμο μιμητικό BDNF που βρίσκεται σε φυτά (στα φύλλα του Godmania aesculifolia, ενός φυτού της Νότιας Αμερικής) και χρησιμοποιείται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές για τη νόσο του Αλτσχάιμερ, διαπιστώνοντας ότι η επαγόμενη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία από την παχυσαρκία ανακουφίστηκε.
Μαζί με τα προηγούμενα ευρήματά τους ότι το 7,8-DHF είναι ένας αποτελεσματικός παράγοντας στη μείωση του σωματικού βάρους και στη βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη σε παχύσαρκα ποντίκια (Chem Biol 2015 22: 355-369; Metabolism 2018 87: 113-122), οι Κινέζοι ερευνητές παρέχουν μια νέα εξήγηση για την ολέθρια φύση της παχυσαρκίας. Η παρούσα μελέτη υποδηλώνει ότι οι ενισχυτές σηματοδότησης του BDNF όπως είναι το 7,8-DHF αποτελούν ένα πιθανό φάρμακο για τη θεραπεία της παχυσαρκίας στον άνθρωπο.
