Η κορτιζόνη και άλλα γλυκοκορτικοειδή είναι εξαιρετικά αποτελεσματικά στον περιορισμό των υπερβολικών αντιδράσεων του ανοσοποιητικού. Αλλά προηγουμένως, εκπληκτικά λίγα ήταν γνωστά για το πώς ακριβώς το κάνουν αυτό.
Μια ομάδα ερευνητών από το Charité – Universitätsmedizin Berlin, Uniklinikum Erlangen και Ulm University έχουν τώρα εξερευνήσει το μοριακό μηχανισμό δράσης με περισσότερες λεπτομέρειες. Όπως αναφέρουν οι ερευνητές στο περιοδικό Nature, τα γλυκοκορτικοειδή επαναπρογραμματίζουν το μεταβολισμό των κυττάρων του ανοσοποιητικού, ενεργοποιώντας τα φυσικά «φρένα» του σώματος στη φλεγμονή. Αυτά τα ευρήματα θέτουν τις βάσεις για την ανάπτυξη αντιφλεγμονωδών παραγόντων με λιγότερες παρενέργειες.
Το γλυκοκορτικοειδές κορτιζόνη υπάρχει στην εκ φύσεως στο σώμα μας ως κορτιζόλη, μια ορμόνη του στρες. Ο οργανισμός απελευθερώνει κορτιζόλη για να βελτιώσει τις αντιδράσεις του σώματος στο στρες. Η κορτιζόλη παρεμβαίνει στο μεταβολισμό του σακχάρου και του λίπους και επηρεάζει άλλες παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της αρτηριακής πίεσης και του αναπνευστικού και καρδιακού ρυθμού. Σε υψηλότερες δόσεις, αναστέλλει επίσης τη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος, γεγονός που την καθιστά χρήσιμη για ιατρικούς σκοπούς: Λόγω της εξαιρετικής αποτελεσματικότητάς τους, συνθετικά παράγωγα γλυκοκορτικοειδών που αναστέλλουν τη φλεγμονή και χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ένα ευρύ φάσμα φλεγμονωδών νόσων που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό. Είναι από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα.
Τα γλυκοκορτικοειδή επηρεάζουν γονίδια και κυτταρικές πηγές ενέργειας
Ωστόσο, τα φάρμακα με βάση τα γλυκοκορτικοειδή έχουν παρενέργειες, ειδικά σε υψηλότερες δόσεις και όταν χορηγούνται για μεγαλύτερες περιόδους. Αυτές οι παρενέργειες σχετίζονται με τις επιπτώσεις της κορτιζόλης του ίδιου του σώματος. Περιλαμβάνουν υψηλή αρτηριακή πίεση, οστεοπόρωση, διαβήτη και αύξηση βάρους. Με στόχο την ανάπτυξη αντιφλεγμονωδών παραγόντων με λιγότερες παρενέργειες, μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον καθηγητή Gerhard Krönke, διευθυντή του Τμήματος Ρευματολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας στο Charité, διεξήγαγε μια προσεκτική μελέτη για το πώς τα ανοσοκατασταλτικά αποτελέσματα των γλυκοκορτικοειδών λειτουργούν.
«Ήταν παλαιότερα γνωστό ότι τα γλυκοκορτικοειδή ενεργοποιούν έναν αριθμό γονιδίων σε διαφορετικά κύτταρα του σώματος», εξηγεί ο Krönke. «Αλλά μέσω αυτού του μηχανισμού, ενεργοποιούν κυρίως τους πόρους που υπάρχουν στο σώμα. Αυτό δεν εξηγεί επαρκώς την ισχυρή ανοσοκατασταλτική τους δράση. Στη μελέτη μας, καταφέραμε να δείξουμε ότι τα γλυκοκορτικοειδή επηρεάζουν περισσότερο την έκφραση γονιδίων στα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Επηρεάζουν επίσης τις ενεργειακές δυνάμεις των κυττάρων, τα μιτοχόνδρια και αυτή η επίδραση στον κυτταρικό μεταβολισμό είναι κρίσιμης σημασίας για τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα που ασκούν τα γλυκοκορτικοειδή.
Για τη μελέτη, η ερευνητική ομάδα επικεντρώθηκε στα μακροφάγα -έναν τύπο ανοσοκυττάρων- που είναι υπεύθυνα για την εξάλειψη εισβολέων όπως οι ιοί και τα βακτήρια. Αυτά τα κύτταρα μπορούν επίσης να παίξουν ρόλο στην εμφάνιση φλεγμονωδών νόσων που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό. Οι ερευνητές μελέτησαν πώς αυτά τα ανοσοκύτταρα -προερχόμενα σε αυτή την περίπτωση από ποντίκια- αποκρίθηκαν σε φλεγμονώδη ερεθίσματα σε εργαστηριακό περιβάλλον και τι αποτελέσματα είχε η πρόσθετη χορήγηση ενός γλυκοκορτικοειδούς. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι εκτός από την επίδρασή τους στη γονιδιακή έκφραση, τα γλυκοκορτικοειδή είχαν σημαντική επίδραση στην αναστροφή των αλλαγών στον κυτταρικό μεταβολισμό που είχε ξεκινήσει από τα φλεγμονώδη ερεθίσματα.
«Όταν τα μακροφάγα τίθενται σε λειτουργία “μάχης”, ανακατευθύνουν την κυτταρική τους ενέργεια σε όπλιση για μάχη. Αντί να παρέχουν ενέργεια, τα μιτοχόνδριά τους παράγουν τα συστατικά που χρειάζονται για την καταπολέμηση των εισβολέων», λέει ο Krönke, περιγράφοντας τις διαδικασίες που εμπλέκονται. «Τα γλυκοκορτικοειδή αντιστρέφουν τη διαδικασία, απενεργοποιώντας τη λειτουργία “μάχης” και μετατρέποντας τα ξίφη σε άροτρα, ας πούμε. Ένα μικροσκοπικό μόριο που ονομάζεται ιτακονάτη (ιtaconate) παίζει ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο σε αυτό».
Η ιτακονάτη είναι μια αντιφλεγμονώδης ουσία που το σώμα παράγει μέσα στα μιτοχόνδριά του. Τα μακροφάγα την παράγουν νωρίς όταν ενεργοποιηθούν, έτσι ώστε η φλεγμονώδης αντίδραση να υποχωρήσει μετά από μια ορισμένη χρονική περίοδο. Ωστόσο, η δημιουργία αυτού του φυσικού ανοσοποιητικού «φρένου», απαιτεί επαρκή καύσιμα. Όταν τα μιτοχρόνδρια του κυττάρου οπλίζονται για μάχη, αυτό δεν ισχύει πλέον, οπότε η παραγωγή ιτακονάτης σταματάει μετά από λίγο. Με φυσιολογική, βραχυπρόθεσμη φλεγμονή, αυτός ο συγχρονισμός είναι αποτελεσματικός επειδή η ανοσολογική απόκριση έχει επίσης υποχωρήσει στο μεταξύ.
Με ένα επίμονο φλεγμονώδες ερέθισμα, η πτώση της παραγωγής της ιτακονάτης είναι ένα πρόβλημα γιατί δεν υπάρχει ανοσοποιητικό «φρένο» παρόλο που το ανοσοποιητικό σύστημα εξακολουθεί να λειτουργεί, συμβάλλοντας τελικά στη χρόνια φλεγμονή. Με τον επαναπρογραμματισμό της μιτοχονδριακής λειτουργίας, ενισχύεται η παραγωγής της ιτακονάτης στα μακροφάγα, αποκαθιστώντας το αντιφλεγμονώδες του αποτέλεσμα.
Η αναζήτηση νέων δραστικών ουσιών
Χρησιμοποιώντας ζωικά μοντέλα για το άσθμα και τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι ερευνητές μπόρεσαν να αποδείξουν πόσο η αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοειδών εξαρτάται από την ιτακονάτη. Τα γλυκοκορτικοειδή δεν είχαν καμία επίδραση σε ζώα που δεν ήταν σε θέση να παράγουν ιτακονάτη. Έτσι, εάν η ιτακονάτη μεσολαβεί στην ανοσοκατασταλτική δράση της κορτιζόνης, δεν θα ήταν δυνατό να χορηγηθεί απευθείας η ιτακονάτη αντί για τα γλυκοκορτικοειδή;
«Δυστυχώς, η ιτακονάτη δεν είναι ιδιαίτερα καλός υποψήφιος ως αντιφλεγμονώδες φάρμακο, επειδή είναι ασταθές και λόγω της υψηλής αντιδραστικότητάς της, θα μπορούσε να προκαλέσει παρενέργειες εάν χορηγηθεί συστηματικά», εξηγεί ο Krönke. «Εκτός από αυτό, υποθέτουμε ότι οι διαδικασίες στον άνθρωπο είναι λίγο πιο περίπλοκες από αυτές στα ποντίκια. Επομένως, το σχέδιό μας είναι να αναζητήσουμε νέες συνθετικές ενώσεις που να είναι εξίσου αποτελεσματικές με τα γλυκοκορτικοειδή στον επαναπρογραμματισμό του μιτοχονδριακού μεταβολισμού μέσα στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, αλλά έχουν λιγότερες παρενέργειες».
Περισσότερες πληροφορίες: Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids. Nature, 2024; DOI: 10.1038/s41586-024-07282-7.
