Η θεραπεία για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα έχει προχωρήσει πολύ τα τελευταία χρόνια. Σε πολλές περιπτώσεις, μια σειρά φαρμάκων μπορεί να ηρεμήσει με επιτυχία τα φλεγμονώδη κύτταρα που προκαλούν οίδημα και πόνο όταν διεισδύουν στους ιστούς γύρω από τις αρθρώσεις.
Ωστόσο, για κάποιο λόγο, περίπου το 20% των ασθενών με επώδυνες, εμφανώς διογκωμένες αρθρώσεις δεν ανακουφίζονται από πολλούς γύρους ακόμη και των ισχυρότερων από αυτά τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα.
Οι χειρουργικές επεμβάσεις που αποσκοπούν στην αφαίρεση του φλεγμονώδους ιστού έχουν αποκαλύψει το γιατί. «Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι αρθρώσεις δεν είναι πραγματικά φλεγμονώδεις», λέει η συν-ανώτερη συγγραφέας Dana Orange, αναπληρώτρια καθηγήτρια κλινικής έρευνας στο Rockefeller’s Laboratory of Molecular Neuro-oncology. «Με αυτούς τους ασθενείς, αν πιέσετε την άρθρωση, η άρθρωση γίνεται θολή και παχιά στην αφή, αλλά δεν προκαλείται από τα διεισδυτικά κύτταρα του ανοσοποιητικού. Έχουν υπερβολική ανάπτυξη ιστού, αλλά χωρίς φλεγμονή. Γιατί λοιπόν νιώθουν πόνο;»
Σε μια νέα εργασία στο Science Translational Medicine, η Orange και οι συνάδελφοί της προτείνουν μια εξήγηση. Αυτοί οι ασθενείς έχουν μια σειρά από 815 γονίδια που ενεργοποιούν την ανώμαλη ανάπτυξη των αισθητήριων νευρώνων σε ιστούς που προστατεύουν τις προσβεβλημένες αρθρώσεις. «Αυτά τα 815 γονίδια επανασυνδέουν τα αισθητήρια νεύρα, γεγονός που εξηγεί γιατί τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα δεν λειτουργούν για να ανακουφίσουν τον πόνο σε αυτούς τους ασθενείς», λέει η Orange. Τα ευρήματα μπορεί να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες.
Μια αινιγματική αποσύνδεση
Η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι μια δύσκολη χρόνια ασθένεια. Τα συμπτώματα -δυσκαμψία, ευαισθησία, πρήξιμο, περιορισμένη κίνηση και πόνος- εμφανίζονται αργά στα χέρια, τους καρπούς, τα πόδια και άλλες αρθρώσεις. Εμφανίζεται συμμετρικά (όχι μόνο στο ένα χέρι αλλά και στα δύο, για παράδειγμα) και σποραδικά, με ακανόνιστες εξάρσεις. Η υπερβολική κόπωση και η κατάθλιψη είναι επίσης κοινά.
Οι περισσότερες περιπτώσεις ρευματοειδούς αρθρίτιδας προκαλούνται από προϊόντα ανοσοκυττάρων, όπως κυτοκίνες, βραδυκινίνες ή προστανοειδή που εισβάλλουν στον αρθρικό υμένα -έναν μαλακό ιστό που επενδύει τις αρθρώσεις- όπου συνδέονται με τους υποδοχείς πόνου που ανιχνεύουν τη βλάβη. Τα φάρμακα που στοχεύουν σε μεσολαβητές του ανοσοποιητικού έχουν κάνει τη ρευματοειδή αρθρίτιδα μια πολύ πιο ανεκτή κατάσταση για τους περισσότερους, αλλά όσοι πάσχουν από αποσύνδεση μεταξύ φλεγμονής και πόνου δεν έχουν ωφεληθεί.
Οι γιατροί συχνά συνταγογραφούν σε αυτούς τους ασθενείς άλλα φάρμακα μετά από αντιφλεγμονώδες φάρμακο σε μια τελικά άκαρπη προσπάθεια ανακούφισης. Ως αποτέλεσμα, «υποβάλλουμε μερικούς ασθενείς σε πολλά φάρμακα που προκαλούν ανοσοκαταστολή και ωστόσο έχουμε λίγες πιθανότητες να βελτιώσουν τα συμπτώματά τους», λέει η Orange.
Γενετικοί ένοχοι
Οι ερευνητές εξέτασαν δείγματα ιστών και συμπτώματα πόνου που ανέφεραν μόνοι τους 39 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι είχαν πόνο αλλά μικρή φλεγμονή. Ανέπτυξαν επίσης μια ανάλυση μηχανικής μάθησης και επινόησαν την ταυτοποίηση της μονάδας έκφρασης γονιδίων που βασίζεται σε γράφημα (GbGMI). Το GbGMI ελέγχει κάθε πιθανό συνδυασμό γονιδίων σε ένα σύνολο δεδομένων για να προσδιορίσει το βέλτιστο σύνολο γονιδίων που μαζί συσχετίζονται με ένα στοχευμένο κλινικό χαρακτηριστικό -σε αυτή την περίπτωση, τον πόνο.
Χρησιμοποιώντας αλληλουχία RNA, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι από τα 15.000 γονίδια που εκφράζονται στα δείγματα ιστών, περίπου 2.200 είχαν αυξημένη έκφραση στους 39 ασθενείς. Χρησιμοποιώντας το GbGMI, εντόπισαν 815 γονίδια που συνδέονταν με αναφορές ασθενών για πόνο.
«Αυτό είναι ένα δύσκολο πρόβλημα, γιατί έχουμε μεγάλο αριθμό γονιδίων αλλά περιορισμένο αριθμό ασθενών», λέει η συν-ανώτερη συγγραφέας Fei Wang, καθηγήτρια των επιστημών υγείας του πληθυσμού και ιδρυτική διευθύντρια του Ινστιτούτου Τεχνητής Νοημοσύνης για την Ψηφιακή Υγεία στο Weill Cornell Medicine. «Η προσέγγιση που βασίζεται σε γράφημα που χρησιμοποιήσαμε διερεύνησε αποτελεσματικά τις συλλογικές συσχετίσεις μεταξύ ενός συνόλου γονιδίων και του πόνου που αναφέρθηκε από τον ασθενή».
Η ανάλυση αλληλουχίας ενός κυττάρου διαπίστωσε ότι από τους τέσσερις τύπους ινοβλαστών στον αρθρικό ιστό, οι ινοβλάστες CD55+ εμφάνισαν την υψηλότερη έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τον πόνο. Τα κύτταρα CD55+ που βρίσκονται στην εξωτερική αρθρική επένδυση, εκκρίνουν αρθρικό υγρό, επιτρέποντας την κίνηση της άρθρωσης χωρίς τριβή. Εξέφρασαν επίσης το γονίδιο NTN4, το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται Netrin-4. Οι πρωτεΐνες της οικογένειας νετρίνων καθοδηγούν τα μονοπάτια ανάπτυξης των νευραξόνων και προάγουν τη νέα αγγειακή ανάπτυξη.
Απροσδόκητα μονοπάτια πόνου
Αυτά τα γονίδια, όπως αποδείχθηκε, εμπλουτίστηκαν σε μονοπάτια που είναι σημαντικά για την ανάπτυξη του νευράξονα. Τα κλειδιά της αίσθησης, οι αισθητικοί νευρώνες λαμβάνουν και μεταδίδουν πληροφορίες στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι άξονες είναι οι έλικες που διακλαδίζονται από αυτούς σε ιστούς. «Αυτό μας οδήγησε να υποθέσουμε ότι ίσως οι ινοβλάστες παράγουν πράγματα που αλλάζουν την ανάπτυξη των αισθητήριων νεύρων», λέει η Orange.
Τι ρόλο όμως έπαιζε η πρωτεΐνη στην αίσθηση του πόνου;
Για να το ανακαλύψουν, οι ερευνητές ανέπτυξαν νευρώνες in vitro και στη συνέχεια τους περιέλουσαν με Netrin-4, το οποίο πυροδότησε τη βλάστηση και τη διακλάδωση των υποδοχέων πόνου CGRP+ (πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο). Είναι η πρώτη φορά που το Netrin-4 αποδείχτηκε ότι μεταβάλλει την ανάπτυξη των ευαίσθητων στον πόνο νευρώνων..
Η απεικόνιση του αρθρικού ιστού της ρευματοειδούς αρθρίτιδας αποκάλυψε επίσης υπεραφθονία αιμοφόρων αγγείων, τα οποία τροφοδοτούν και θρέφουν νέα κύτταρα. Αυτά τα αγγεία εγκλωβίστηκαν από αισθητήριες νευρικές ίνες CGRP+ και αυξάνονταν προς τους ινοβλάστες της επένδυσης σε περιοχές υπερβολικής ανάπτυξης ιστού ή υπερπλασίας. Αυτή η διαδικασία πιθανότατα οδηγεί στο πρήξιμο που πολλοί ρευματολόγοι και χειρουργοί έχουν μπερδέψει ως φλεγμονή.
Καλύτερα φάρμακα
Στο μέλλον, οι ερευνητές στοχεύουν να χρησιμοποιήσουν άλλα προϊόντα που μπορεί να παράγουν οι ινοβλάστες και τα οποία μπορούν να επηρεάσουν την ανάπτυξη των ευαίσθητων στον πόνο νευρώνων. Θα εμβαθύνουν επίσης στους άλλους τύπους αισθητηριακών νεύρων που μπορεί να επηρεαστούν.
«Μελετήσαμε έναν τύπο, αλλά υπάρχει περίπου μια ντουζίνα. Δεν γνωρίζουμε αν όλα τα νεύρα επηρεάζονται εξίσου. Και δεν θέλουμε να εμποδίσουμε όλες τις αισθήσεις. Τα αισθητήρια νεύρα είναι σημαντικά και πρέπει να αποφεύγετε ορισμένες κινήσεις και θέσεις της άρθρωσής σας στο χώρο, για παράδειγμα», λέει η Orange.«Θέλουμε να διερευνήσουμε αυτές τις λεπτομέρειες, ώστε ελπίζουμε να καταλήξουμε σε άλλες θεραπείες για ασθενείς που δεν έχουν μεγάλη φλεγμονή. Αυτή τη στιγμή, παίρνουν φάρμακα που μπορεί να κοστίζουν 70.000 δολάρια το χρόνο, αλλά δεν έχουν καμία πιθανότητα και πρέπει να κάνουμε καλύτερη δουλειά για να φέρουμε το σωστό φάρμακο στον κατάλληλο ασθενή».
