Η χολίνη είναι ένα απαραίτητο διατροφικό συστατικό, αλλά η ποσότητα που δεν απορροφάται υφίσταται αναερόβιο μεταβολισμό από τα μικρόβια του εντέρου για να σχηματίσει την τριμεθυλαμίνη (TMA). Στη συνέχεια, η τριμεθυλαμίνη οξειδώνεται από ένα ηπατικό ένζυμο για να σχηματίσει το Ν-οξείδιο της τριμεθυλαμίνης (TMAO), έναν αναγνωρισμένο δείκτη κινδύνου για αθηροσκλήρωση, καρδιακή προσβολή και εγκεφαλικό. Επίσης, μελέτες υποδεικνύουν ότι το TMAO συμβάλλει στην υπεραντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων και στην επακόλουθη θρόμβωση.
Τα επίπεδα TMAO αυξάνονται με την ηλικία και προκαλούν γήρανση των αρτηριών. Το 2020 μια μελέτη βρήκε ότι τα ποντίκια ηλικίας 12 μηνών (ισοδυναμούν με 35 έτη στον άνθρωπο), μετά την κατανάλωση TMAO για αρκετούς μήνες, έμοιαζαν περισσότερο με ποντίκια ηλικίας 27 μηνών (ηλικίας 80 ετών στον άνθρωπο). Μια μετα-ανάλυση το 2017 βρήκε ότι κάθε αύξηση κατά 10μmol/L στα επίπεδα TMAO του αίματος αντιστοιχούσε σε αύξηση 7,6% στη θνησιμότητα κατά τη μέση περίοδο της μελέτης (4,3 ± 1,5 έτη). Αυτή η μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε ότι τα αυξημένα επίπεδα TMAO στο αίμα αύξησαν σημαντικά τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών επεισοδίων και εγκεφαλοαγγειακών επεισοδίων κατά 67%, καθώς και τη θνησιμότητα από κάθε αιτία κατά 91%.
Έχει διαπιστωθεί ότι τα διατροφικά συμπληρώματα χολίνης αυξάνουν το ΤΜΑΟ. Το 2017 σε μια μελέτη, Αμερικανοί ερευνητές με επικεφαλής τον Stanley Hazen στο Cleveland στο Οχάιο, θέλησαν να ερευνήσουν την επίδραση των συμπληρωμάτων χολίνης αναφορικά με το TMAO και την επίδραση στα αιμοπετάλια. Ζήτησαν από τους 18 υγιείς εθελοντές (οκτώ ήταν χορτοφάγοι) να λαμβάνουν για δύο μήνες 450 mg χολίνης την ημέρα από συμπληρώματα διατροφής (ποσότητα που υπάρχει σε τέσσερα μεγάλα αβγά). Αυτή η ποσότητα δεν θεωρείται υπερβολική καθώς η σύσταση για την ημερήσια κατανάλωση χολίνης είναι 550 mg για τους άνδρες και 425 mg για τις γυναίκες (για τις θηλάζουσες η ποσότητα είναι ίδια με τους άνδρες).
Μετά από έναν μήνα, τα συμπληρώματα χολίνης αύξησαν 10 φορές τα επίπεδα του ΤΜΑΟ στο σώμα των εθελοντών. Οι εξετάσεις αίματος έδειξαν ότι τα αιμοπετάλια είχαν γίνει πράγματι πιο επιρρεπή στην θρόμβωση -αυτή ήταν η πρώτη μελέτη που έδειξε κάτι τέτοιο. Απροσδόκητα, φάνηκε επίσης ότι η ασπιρίνη (στη χαμηλή ποσότητα των 81 mg κάθε βράδυ) μειώνει την επιρρέπεια των αιμοπεταλίων για συγκόλληση. Ενώ ο μηχανισμός για αυτό είναι άγνωστος, έχει αναφερθεί ότι η ασπιρίνη μεταβάλλει τη σύνθεση της μικροβιακής κοινότητας του εντέρου.
Το ερώτημα είναι τι συμβαίνει με τα αυγά. Είναι σημαντικό να κατανοηθεί εάν τα αυγά, που αποτελούν σημαντική πηγή χολίνης, οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή TMAO. Ανεξάρτητα από αυτό μια μελέτη το 2024 έδειξε ότι τα υψηλότερα επίπεδα χολίνης στο αίμα συσχετίστηκαν με αύξηση 17% του κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια. Η χολίνη είναι ένα απαραίτητο θρεπτικό συστατικό που παίζει ρόλο σε διάφορες μεταβολικές διεργασίες όπως ο μεταβολισμός της C1 και η σύνθεση φωσφολιπιδίων. Ως εκ τούτου, ο μεταβολισμός της χολίνης αλληλεπιδρά με τις οδούς ευαισθησίας στην ινσουλίνη, εναπόθεσης λίπους και του ενεργειακού μεταβολισμού. H ίδια μελέτη δεν βρήκε συσχέτιση του TMAO με τα καρδιαγγειακά.
Αυγά και ΤΜΑΟ
Οι επιπτώσεις της κατανάλωσης αυγών στην καρδιαγγειακή υγεία έχουν προκαλέσει αντιπαραθέσεις, κυρίως για το πόσο μπορούν να αυξήσουν τη χοληστερόλη στο αίμα. Ορισμένες παρατηρητικές μελέτες βρήκαν ότι η υψηλότερη κατανάλωση αυγών συσχετίστηκε με αυξημένη θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα και διαβήτη τύπου 2, ενώ άλλες διαπίστωσαν ότι σχετίζεται με χαμηλότερο αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο και ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Τα αυγά παρουσιάζουν ενδιαφέρον επειδή, παρά τον αυξανόμενο αριθμό μελετών που διερευνούν τους κινδύνους και τα οφέλη τους, τα μικτά αποτελέσματα απαγορεύουν μια συναινετική σύσταση.
Αρκετές διατροφικές πηγές χολίνης (όπως π.χ. τα αυγά) περιέχουν στην πραγματικότητα φωσφατιδυλοχολίνη (λεκιθίνη) η οποία μπορεί να μην έχει τις ίδιες επιδράσεις αύξησης στο TMAO με την ελεύθερη χολίνη. Η χολίνη υπάρχει στη διατροφή ως ελεύθερη χολίνη και ως εστέρας χολίνης. Αυτές οι μορφές απορροφώνται διαφορετικά. Η ελεύθερη χολίνη απορροφάται στο λεπτό έντερο μέσω μεταφοράς, ενώ η φωσφατιδυλοχολίνη δεν μετατρέπεται σε χολίνη εντός του εντερικού αυλού -απορροφάται άθικτη. Με βάση αυτές τις διαφορές, ίσως η ελεύθερη χολίνη (το υπόστρωμα για τον σχηματισμό της τριμεθυλαμίνης από τα βακτήρια του εντέρου) και όχι η φωσφατιδυλοχολίνη να οδηγεί σε σχηματισμό TMAO.
Το 2013 μια μελέτη έδειξε ότι η κατανάλωση αυγών ανεβάζει το ΤΜΑΟ. Δόθηκαν σε 40 συμμετέχοντες δύο μεγάλα βραστά αυγά, συμπεριλαμβανομένου του κρόκου τους (που περιείχαν περίπου 250 mg συνολικής χολίνης το καθένα). Φάνηκε επίσης ότι τα επίπεδα του TMAO στο αίμα καταστάλθηκαν μετά από χορήγηση αντιβιοτικών και επανεμφανίστηκαν μετά τη διακοπή των αντιβιοτικών. Μια άλλη μελέτη το 2014 σε έξι άτομα έδειξε ότι το 14% της συνολικής χολίνης των αυγών μετατρέπεται σε TMAO.
Όμως οι περισσότερες μελέτες δεν έδειξαν ότι η χολίνη των αυγών αυξάνει το ΤΜΑΟ. Μια μελέτη σε 30 νεαρά άτομα το 2018 συνέκρινε την κατανάλωση τριών αυγών την ημέρα για ένα μήνα με την ίδια ποσότητα χολίνης ως συμπλήρωμα διατροφής (περίπου 400 mg). Οι συγκεντρώσεις χολίνης στο αίμα νηστείας ήταν 20% υψηλότερες με τα αυγά σε σχέση με το διατροφικό συμπλήρωμα. Αλλά το TMAO στο αίμα δεν αυξήθηκε από τα αυγά ή τα συμπληρώματα χολίνης. Οι ερευνητές έγραψαν ότι «η διατροφική χολίνη φαίνεται να είναι πιο βιοδιαθέσιμη μέσω της κατανάλωσης αυγών σε σύγκριση με τα συμπληρώματα χολίνης. Οι συγκεντρώσεις του TMAO στο αίμα δεν επηρεάστηκαν σε υγιείς συμμετέχοντες μετά από 4 εβδομάδες λήψης περίπου 400 mg την ημέρα χολίνης είτε μέσω αυγών είτε μέσω συμπληρωμάτων χολίνης».
Το 2020 μια μελέτη έδειξε ότι η κατανάλωση δύο αυγών την ημέρα σε υπέρβαρες, μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ήπια υπερχοληστερολαιμική νόσο αύξησε τη χολίνη και τη βεταΐνη (μεταβολίτης της χολίνης που επίσης αυξάνει το ΤΜΑΟ). Αλλά το TMAO δεν αυξήθηκε ούτε άλλαξε η σύνθεση του εντερικού μικροβιώματος.
Το 2021 μια μελέτη βρήκε ότι τα συμπληρώματα χολίνης, αλλά όχι τα αυγά, αυξάνουν τα επίπεδα TMAO νηστείας σε συμμετέχοντες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία -το TMAO αποβάλλεται από το αίμα σχεδόν αποκλειστικά μέσω νεφρικής απέκκρισης. Σε αυτή τη μελέτη με υγιείς εθελοντές, ένας μήνας ημερήσιας κατανάλωσης τεσσάρων μεγάλων αυγών ημερησίως δεν αύξησε σημαντικά την TMAO στο αίμα νηστείας, στα ούρα ή στις συλλογές ούρων 24 ωρών. Ούτε την αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων. Οι ερευνητές έγραψαν: «Παρά την υψηλή περιεκτικότητα χολίνης στους κρόκους των αυγών, οι υγιείς συμμετέχοντες που κατανάλωναν τέσσερα αυγά ημερησίως δεν παρουσίασαν σημαντική αύξηση στo TMAO ή στην αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων. Ωστόσο, τα συμπληρώματα διτρυγικής χολίνης που παρείχαν συγκρίσιμη συνολική χολίνης αύξησαν τόσο το TMAO όσο και την αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων, αποδεικνύοντας ότι η μορφή και η πηγή της διατροφικής χολίνης συμβάλλει διαφορετικά στα συστηματικά επίπεδα TMAO και στην ανταπόκριση των αιμοπεταλίων». Επίσης έγραψαν: «Τα ευρήματά μας, επομένως, υπογραμμίζουν ότι η μορφή πρόσληψης χολίνης (ελεύθερη χολίνη έναντι τμήματος χολίνης στη φωσφατιδυλοχολίνη) μπορεί να επηρεάσει διαφορικά τα συστηματικά επίπεδα TMAO και τις δυσμενείς φυσιολογικές συνέπειες».
Αυτή ήταν πρώτη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή που συνέκρινε τις επιδράσεις των δύο διαφορετικών μορφών διαιτητικής χολίνης στα επίπεδα TMAO στην απόκριση των αιμοπεταλίων. Το εντερικό μικροβίωμα παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της χολίνης και στην επακόλουθη παραγωγή TMAO, κάτι που έχει αποδειχθεί σε εκτεταμένες μελέτες σε ζώα και ανθρώπους. Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η μορφή της χολίνης μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητά της για την παραγωγή TMA στο έντερο, με τη φωσφατιδυλοχολίνη να είναι λιγότερο βιοδιαθέσιμη από την ελεύθερη χολίνη. Από την άλλη μεριά, οι διαφορές στο μικροβίωμα του εντέρου μπορούν να εξηγούν τις ατομικές διαφορές στην παραγωγή TMAO μετά την πρόσληψη της χολίνης.
Το συμπέρασμα είναι ότι επειδή η φωσφατιδυλοχολίνη (λεκιθίνη) είναι η κύρια μορφή χολίνης στα τρόφιμα καιδεν φαίνεται να αυξάνει τα επίπεδα TMAO, δεν υπάρχει λόγος να αποφεύγεται η φωσφατιδυλοχολίνη. Από την άλλη πλευρά, τα επίπεδα TMAO αυξάνονται έως και τρεις φορές μετά την πρόσληψη 600 mg διτρυγικής χολίνης. Να σημειωθεί ότι η χολίνη είναι ένα κοινό και ευρέως διαθέσιμο συμπλήρωμα, που συχνά περιλαμβάνεται σε πολυβιταμίνες. Εάν υπάρχει υποψία ανεπάρκειας χολίνης, ίσως είναι πιο συνετό να λαμβάνεται από φυσικές όπως είναι τα αυγά, αντί για συμπληρώματα διατροφής.
Το βοδινό κρέας
Ένα άλλο ερώτημα είναι αν το βοδινό κρέας ανεβάζει το ΤΜΑΟ. Η καρνιτίνη είναι μια άλλη ουσία από την οποία παράγεται το ΤΜΑΟ. Η καρνιτίνη παίζει κρίσιμο ρόλο στο μεταβολισμό του λίπους βοηθώντας τον οργανισμό να μετατρέψει τα λιπαρά οξέα σε ενέργεια μέσα στα μιτοχόνδρια. Συνήθως, ο οργανισμός παράγει την ποσότητα της καρνιτίνης που χρειάζεται αλλά και η διατροφή προσφέρει καθημερινά 100-300 mg, έτσι ο μέσος άνθρωπος λαμβάνει το 75% της καρνιτίνης από τη διατροφή. Την περισσότερη ποσότητα έχει το κρέας των αιγοπροβάτων -μέχρι 2 γραμμάρια ανά κιλό. Το μοσχαρίσιο κρέας περιέχει τρεις φορές περισσότερη καρνιτίνη από το χοιρινό ενώ το στήθος κοτόπουλου έχει μικρή ποσότητα.
Μια μελέτη το 2018 με επικεφαλής βρήκε ότι οι άνθρωποι που ακολουθούν μια διατροφή πλούσια σε κόκκινο κρέας αυξάνει τα επίπεδα TMAO. Οι ερευνητές περιέλαβαν 113 υγιείς άνδρες και γυναίκες για να εξετάσουν τις επιπτώσεις της διατροφικής πρωτεΐνης -με τη μορφή κόκκινου κρέατος, λευκού κρέατος ή πηγών φυτικών πηγών- στην παραγωγή του TMAO. Όλα τα άτομα ακολούθησαν αυτές τις τρεις διαφορετικές δίαιτες επί ένα μήνα με τυχαία σειρά. Το κόκκινο κρέας τριπλασίασε τα επίπεδα TMAO στο αίμα, σε σύγκριση με το λευκό κρέας και τις φυτικές πρωτεΐνες. Οι ερευνητές έγραψαν ότι η «χρόνια κατανάλωση κόκκινου κρέατος, αλλά όχι λευκού κρέατος ή μη κρέατος, έδειξε αυξημένο TMAO στο αίμα και τα ούρα». Οι αυξήσεις του TMAO ήταν αναστρέψιμες. Όταν τα άτομα διέκοψαν τη διατροφή με κόκκινο κρέας και μεταφέρθηκαν σε δίαιτα λευκού κρέατος ή φυτικών πρωτεϊνών για έναν μήνα, τα επίπεδα του TMAO μειώθηκαν.
Μια άλλη μελέτη το 2020 βρήκε ότι η παλαιολιθική διατροφή διπλασιάζει το TMAO. Η παλαιολιθική διατροφή περιλαμβάνει υποστηρίζει την κατανάλωση κρέατος, λαχανικών, ξηρών καρπών και περιορίζει τα φρούτα. Εξαιρεί τους σπόρους, τα όσπρια, τα γαλακτοκομικά, το αλάτι, τη ζάχαρη και τα μεταποιημένα έλαια -όλες τις τροφές που δεν υπήρχαν στην παλαιολιθική εποχή. Οι ερευνητές συνέκριναν 44 άτομα που ακολουθούσαν την παλαιολιθική διατροφή με 47 άτομα που ακολουθούσαν μια παραδοσιακή αυστραλιανή διατροφή. Οι ερευνητές είπαν ότι το ΤΜΑΟ ήταν αυξημένο όχι μόνο λόγω του περισσότερου κρέατος αλλά και λόγω της έλλειψης πρόσληψης σπόρων ολικής αλέσεως. Η παλαιολιθική διατροφή αποκλείει όλους τους σπόρους αλλά αυτοί είναι μια φανταστική πηγή ανθεκτικού αμύλου και ζυμώσιμων φυτικών ινών οι οποίες είναι ζωτικής σημασίας για τα βακτήρια του εντέρου. Επειδή το TMAO παράγεται στο έντερο, η έλλειψη σπόρων μπορεί να αλλάξει τους πληθυσμούς των βακτηρίων για να επιτρέψει την υψηλότερη παραγωγή ΤΜΑΟ.
Mια δοκιμή που περιέλαβε 17 γυναίκες και 11 άντρες ηλικίας 65-84 ετών, οι οποίοι είχαν παραπανίσια κιλά, βρήκε ότι το βοδινό κρέας μπορεί να αυξήσει το TMAO. Οι εθελοντές τυχαιοποιήθηκαν για να καταναλώσουν είτε 85 είτε 170 γραμμάρια άπαχου φρέσκου βοδινού κρέατος στο πλαίσιο μιας τυποποιημένης δίαιτας DASH (περιέχει λίγο αλάτι και πολλά φρούτα και λαχανικά). Ίσες ποσότητες βοδινού κρέατος κατανεμήθηκαν σε τρία κύρια γεύματα: πρωινό, μεσημεριανό και βραδινό. Οι κύριες πηγές χολίνης ήταν το βοδινό κρέας, τα αυγά και το γάλα χαμηλών λιπαρών -όλα αυτά έχουν υψηλή περιεκτικότητα σε χολίνη. Επίσης το κρέας έχει καρνιτίνη που επίσης μεταβολίζεται σε TMAO. Η διατροφή στη μελέτη παρείχε κατά μέσο όρο 300 mg χολίνης την ημέρα, η οποία χορηγούνταν μόνο μέσω τροφής -χωρίς να χορηγείται συμπληρωματική χολίνη. Αυτή η ποσότητα είναι κάτω από τη συνιστώμενη. Επίσης η διατροφή παρείχε, κατά μέσο όρο, 105 mg L-καρνιτίνης την ημέρα. Ο συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα των 170 γραμμαρίων βοδινού είχαν υψηλότερο TMAO στο αίμα τους την 12η εβδομάδα σε σύγκριση με τα άτομα της ομάδας των 85 γραμμαρίων. Ως απόκριση στη δίαιτα αυτή, η χολίνη στο αίμα μειώθηκε κατά 10% και η φωσφατιδυλοχολίνη μειώθηκε κατά 50%. Το TMAO όμως αυξήθηκε κατά 27%.
Το 2025 μια μετα-ανάλυση διαπίστωσε μεικτά αποτελέσματα από 13 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (συνολικός αριθμός ατόμων 553 και μέση διάρκεια 28 ημέρες). Σε έξι συγκρίσεις, παρατηρήθηκαν υψηλότερες συγκεντρώσεις TMAO στο αίμα ή στα ούρα μετά από υψηλότερη πρόσληψη κόκκινου κρέατος (71-420 γρ. την ημέρα) σε σύγκριση με χαμηλότερη πρόσληψη κόκκινου κρέατος. Σε επτά συγκρίσεις, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις συγκεντρώσεις TMAO στο αίμα με δίαιτες με υψηλότερη περιεκτικότητα σε κόκκινο κρέας (60-156 γρ. την ημέρα) σε σύγκριση με δίαιτες με χαμηλότερη περιεκτικότητα σε κόκκινο κρέας. Δύο συγκρίσεις έδειξαν ότι η υψηλότερη περιεκτικότητα σε κόκκινο κρέας μείωσε τις συγκεντρώσεις TMAO μετά από 28 ημέρες σε σύγκριση με με τη χαμηλότερη περιεκτικότητα σε κόκκινο κρέας που περιείχαν θαλασσινά. Αυτά τα αποτελέσματα σημαίνουν ότι χρειάζεται περισσότερη έρευνα.
Το γιατί υπάρχουν διαφορές δεν μπορεί να εξηγηθεί μέχρι στιγμής. Παρόλο που αρκετές μελέτες έχουν δείξει μια σχέση μεταξύ των επιπέδων TMAO και του κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων, τα αποτελέσματα αυτά προέρχονται κυρίως από άτομα με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων. Στο γενικό πληθυσμό ορισμένες αναλύσεις δεν δείχνουν να υπάρχει συσχέτιση, όπως κάποια που περιέλαβε 7834 άτομα. Αυτή η μελέτη εκτίμησε ότι το 20% της γενετικής μεταβλητότητας στη συγκέντρωση TMAO θα μπορούσε να εξηγηθεί από κοινές γενετικές παραλλαγές. Το εάν το TMAO μπορεί να είναι αποτέλεσμα διαταραχής της καρδιομεταβολικής υγείας παραμένει άγνωστο.
