Όταν κάποιος έχει υψηλή αρτηριακή πίεση ή υπέρταση, αυτό έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων του. Αυτή η διαδικασία είναι γνωστή ως αρτηριακή ή αγγειακή αναδιαμόρφωση, η οποία καθοδηγείται από τα λεία μυϊκά κύτταρα στο τοίχωμα των αιμοφόρων αγγείων.
Ερευνητές στο Michigan Medicine αποκάλυψαν έναν βασικό μηχανισμό που ρυθμίζει την αρτηριακή πίεση και την αγγειακή αναδιαμόρφωση -αυξάνοντας τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής και εγκεφαλικού επεισοδίου- σε άτομα με γενετική παραλλαγή που συνδέεται με υψηλή αρτηριακή πίεση, σύμφωνα με μια μελέτη σε δείγματα τόσο σε ζώα όσο και σε ανθρώπους.
Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στο Journal of Clinical Investigation.
«Αυτά τα ευρήματα προάγουν την κατανόησή μας για τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-νοσημάτων μεταξύ μιας αυξανόμενης λίστας παραλλαγών που συνδέονται με διάφορες καρδιαγγειακές παθήσεις, όπως η υπέρταση», δήλωσε ο Kevin Mangum, πρώτος συγγραφέας και ειδικός στην ολοκληρωμένη αγγειακή χειρουργική στο University of Michigan Health.
Στη μελέτη, οι ερευνητές ανέλυσαν το ένζυμο JMJD3 (Jumonji domain-containing protein-3) που συνδέεται με αλλαγές στη συστολική αρτηριακή πίεση σε μεγάλες μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα. Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι το ένζυμο JMJD3 ρυθμίζει την έκφραση των υποδοχέων ενδοθηλίνης στα λεία μυϊκά κύτταρα. Η ενδοθηλίνη, μια αλυσίδα αμινοξέων που παράγεται από ενδοθηλιακά και άλλους τύπους κυττάρων, μπορεί να συνδεθεί με αυτούς τους υποδοχείς στα λεία μυϊκά κύτταρα για να ελέγξει πόσο συστέλλονται και διαστέλλονται.
Για να διερευνήσουν τον ρόλο του ενζύμου JMJD3 στην υπέρταση, οι ερευνητές μείωσαν τα επίπεδά στα λεία μυϊκά κύτταρα των ποντικών. Βρήκαν ότι η απουσία του μείωσε την παραγωγή του υποδοχέα ενδοθηλίνης-Β και αύξησε τα επίπεδα του υποδοχέα ενδοθηλίνης-Α, γεγονός που περιόρισε τη διαστολή των αγγείων και αύξησε την αρτηριακή πίεση. «Βλέπουμε ότι το JMJD3 είναι το κλειδί για μια περίπλοκη ισορροπία μεταξύ των δύο υποδοχέων ενδοθηλίνης που ρυθμίζουν την αρτηριακή πίεση», δήλωσε ο Mangum.
Με την πάροδο του χρόνου, η μειωμένη παραγωγή του υποδοχέα ενδοθηλίνης-Β αναδιαμόρφωσε τα αιμοφόρα αγγεία και αύξησε τον κίνδυνο επιπλοκών που σχετίζονται με την υπέρταση, όπως η αθηροσκλήρωση και η καρδιακή προσβολή ή το εγκεφαλικό επεισόδιο, λόγω της αυξημένης σηματοδότησης που προκαλείται από τον υποδοχέα ενδοθηλίνης-Α.
«Η έλλειψη του JMJD3 οδηγεί σε αυξήσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης, η οποία προκαλείται από την αυξημένη συσταλτικότητα των λείων μυϊκών κυττάρων που εξαρτώνται από την ενδοθηλίνη. Αυτό συμβαίνει βραχυπρόθεσμα, αλλά η μακροπρόθεσμη αρτηριακή αναδιαμόρφωση στην υπέρταση οδηγεί σε δυσμενείς επιπτώσεις σε πολλαπλά συστήματα οργάνων».
Στη συνέχεια, οι ερευνητές στόχευσαν την παραλλαγή του γενετικού κύριου αλληλόμορφου Τ rs62059712, η οποία υπάρχει σε περίπου 90% των ανθρώπων και σχετίζεται με αυξημένη αρτηριακή πίεση. Σε αρτηριακά δείγματα τόσο σε ποντίκια όσο και σε ανθρώπους, διαπίστωσαν ότι η γενετική παραλλαγή του κύριου αλληλόμορφου μειώνει την έκφραση του JMJD3, με αποτέλεσμα μια «διπλή αύξηση» τόσο της αρτηριακής πίεσης όσο και της αρτηριακής αναδιαμόρφωσης.
Η παραλλαγή αυξάνει τόσο την έκφραση του υποδοχέα ενδοθηλίνης-Α, η οποία προκαλεί περαιτέρω συστολή των αγγείων, όσο και ενεργοποιεί την αναδιαμόρφωση των αιμοφόρων αγγείων μέσω της αυξημένης σηματοδότησης ενδοθηλίνης-ERK σε λεία μυϊκά κύτταρα εντός του αρτηριακού τοιχώματος.
«Για αυτόν τον συγκεκριμένο πληθυσμό, η εισαγωγή μιας εξατομικευμένης θεραπείας για τη ρύθμιση της πλαστικότητας των λείων μυϊκών κυττάρων θα μπορούσε ουσιαστικά να αντισταθμίσει το γενετικό μειονέκτημα που έχουν και τους προδιαθέτει για υψηλή αρτηριακή πίεση», δήλωσε η επικεφαλής συγγραφέας, Katherine Gallagher, καθηγήτρια χειρουργικής και μικροβιολογίας και ανοσολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν.
«Η στρατηγική που χρησιμοποιήσαμε για να προσδιορίσουμε τον ρόλο του JMJD3 εφαρμόζεται σε έναν αυξανόμενο κατάλογο γενετικών παραλλαγών που συνδέονται με καρδιαγγειακές παθήσεις. Με τόσες πολλές γενετικές παραλλαγές, η μελλοντική εστίαση θα πρέπει να είναι σε εφαρμογές που βελτιστοποιούν αυτή τη διαδικασία».
Περισσότερες πληροφορίες: Kevin D. Mangum et al, Epigenetic alteration of smooth muscle cells regulates endothelin-dependent blood pressure and hypertensive arterial remodeling, Journal of Clinical Investigation (2025). DOI: 10.1172/JCI186146.
