Το άζωτο είναι ένα βασικό δομικό στοιχείο όλων των πρωτεϊνών του σώματος, του RNA και του DNA, επομένως οι καρκινικοί όγκοι είναι άπληστοι για αυτό το στοιχείο. Ερευνητές στο Ινστιτούτο Επιστημών Weizmann, σε συνεργασία με συναδέλφους από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου και αλλού, έχουν πλέον δείξει ότι σε πολλούς καρκίνους, ο μεταβολισμός του αζώτου του ασθενούς μεταβάλλεται, παράγοντας ανιχνεύσιμες αλλαγές στα σωματικά υγρά και συμβάλλοντας στην εμφάνιση νέων μεταλλάξεων στον καρκινικό ιστό.
Τα ευρήματα της μελέτης, που δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο Cell το 2018, μπορούν στο μέλλον να διευκολύνουν την έγκαιρη ανίχνευση του καρκίνου και να βοηθήσουν στην πρόβλεψη της επιτυχίας της ανοσοθεραπείας.
Όταν το σώμα χρησιμοποιεί άζωτο, παράγει από τα υπολείμματα μια αζωτούχο απόβλητη ουσία που ονομάζεται ουρία σε μια αλυσίδα βιοχημικών αντιδράσεων που λαμβάνουν χώρα στο ήπαρ, οι οποίες είναι γνωστές ως κύκλος της ουρίας. Ως αποτέλεσμα αυτού του κύκλου, η ουρία αποβάλλεται στην κυκλοφορία του αίματος και αργότερα αποβάλλεται από το σώμα στα ούρα.
Σε προηγούμενη έρευνα, η Δρ. Ayelet Erez του Τμήματος Βιολογικής Ρύθμισης του Weizmann έδειξε ότι ένα από τα ένζυμα στον κύκλο της ουρίας έχει απενεργοποιηθεί σε πολλούς καρκινικούς όγκους, αυξάνοντας τη διαθεσιμότητα αζώτου για τη σύνθεση μιας οργανικής ουσίας που ονομάζεται πυριμιδίνη, η οποία, με τη σειρά της, υποστηρίζει τη σύνθεση RNA και DNA, καθώς και την καρκινική ανάπτυξη.
Στη νέα μελέτη, που διεξήχθη με τον καθηγητή Eytan Ruppin του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου και άλλους ερευνητές, η ομάδα της Erez εντόπισε μια σειρά από επακριβώς καθορισμένες αλλοιώσεις σε πρόσθετα ένζυμα του κύκλου της ουρίας, οι οποίες όλες μαζί αυξάνουν τη διαθεσιμότητα αζωτούχων ενώσεων για τη σύνθεση πυριμιδίνης. Αυτές οι αλλοιώσεις οδηγούν σε αυξημένα επίπεδα πυριμιδίνης στον όγκο και προδιαθέτουν τον καρκίνο σε μεταλλάξεις.
Όταν οι ερευνητές έκαναν αλλαγές στην έκφραση των ενζύμων του κύκλου της ουρίας σε όγκους του καρκίνου του παχέος εντέρου σε ποντίκια, αυτά τα ποντίκια -σε αντίθεση με την ομάδα ελέγχου- είχαν χαμηλότερα επίπεδα ουρίας στο αίμα καθώς και ανιχνεύσιμα επίπεδα πυριμιδίνης στα ούρα.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές εξέτασαν τα ιατρικά αρχεία 100 παιδιατρικών ασθενών με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία στο Ιατρικό Κέντρο Sourasky του Τελ Αβίβ για να ελέγξουν τα επίπεδα της ουρίας τους. «Διαπιστώσαμε ότι την ημέρα της εισαγωγής τους στο νοσοκομείο, τα παιδιά με καρκίνο είχαν σημαντικά μειωμένα επίπεδα ουρίας στο αίμα τους, σε σύγκριση με τα καταγεγραμμένα επίπεδα ουρίας σε υγιή παιδιά της ίδιας ηλικίας», είπε η Erez.
Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η δυσλειτουργία του κύκλου της ουρίας στο ήπαρ και στους όγκους μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία δεικτών που σχετίζονται με το άζωτο, οι οποίοι θα διευκολύνουν την έγκαιρη ανίχνευση του καρκίνου. Μελλοντικές δοκιμές μπορεί να βασίζονται σε μια βαθμολογία που θα συνδυάζει μετρήσεις των επιπέδων ουρίας στο αίμα και της πυριμιδίνης στα ούρα, για να σημάνει συναγερμό ότι ο καρκίνος μπορεί να κρύβεται στο σώμα.
«Οι τυπικές εργαστηριακές εξετάσεις ελέγχουν για υψηλά επίπεδα ουρίας στο αίμα, αλλά τώρα δείχνουμε ότι τα χαμηλά επίπεδα μπορούν επίσης να σηματοδοτήσουν ένα πρόβλημα», είπε η Erez. «Τα καρκινικά κύτταρα δεν σπαταλούν τίποτα, χρησιμοποιούν όσο το δυνατόν περισσότερο άζωτο αντί να το απορρίπτουν με τη μορφή ουρίας, όπως κάνουν τα φυσιολογικά κύτταρα».
Επιπλέον, αφού εξέτασαν μεγάλα σύνολα γονιδιωματικών δεδομένων για τον καρκίνο, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η δυσλειτουργία του κύκλου της ουρίας είναι διαδεδομένη σε πολλούς τύπους καρκίνου και ότι συνοδεύεται από συγκεκριμένες μεταλλάξεις που προκύπτουν από την αυξημένη σύνθεση πυριμιδίνης.
Αυτές οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την πυριμιδίνη είναι ένα δίκοπο μαχαίρι. Από τη μία πλευρά, καθιστούν τον καρκίνο πιο επιθετικό, μειώνοντας την επιβίωση των ασθενών, αλλά παράγουν επίσης θραύσματα πρωτεΐνης που καθιστούν τον όγκο πιο «ευαίσθητο» από τον μέσο όρο στην επίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος.
Επομένως, οι όγκοι με δυσρυθμισμένο κύκλο ουρίας είναι πιο πιθανό να είναι ευάλωτοι στην ανοσοθεραπεία, στην οποία οι ίδιοι οι ανοσοποιητικοί μηχανισμοί του ασθενούς κατευθύνονται στην καταπολέμηση του όγκου.
Μια ανάλυση ασθενών με μελάνωμα αποκάλυψε πράγματι ότι εκείνοι με όγκους που χαρακτηρίζονται από δυσρυθμισμένα ένζυμα του κύκλου ουρίας ήταν πιο πιθανό να ανταποκριθούν στην ανοσοθεραπεία από εκείνους χωρίς αυτά τα χαρακτηριστικά. Όταν οι ερευνητές προκάλεσαν δυσλειτουργία των ενζύμων του κύκλου της ουρίας σε καρκινικούς όγκους σε ποντίκια, διαπίστωσαν ότι αυτά τα ποντίκια ανταποκρίθηκαν πολύ καλύτερα στην ανοσοθεραπεία από εκείνα που έφεραν όγκους με άθικτη δραστικότητα των ίδιων ενζύμων.
Περισσότερες πληροφορίες: Joo Sang Lee et al, Urea Cycle Dysregulation Generates Clinically Relevant Genomic and Biochemical Signatures, Cell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.019.
