Τρισεκατομμύρια βακτήρια και άλλα μικρόβια ευδοκιμούν στα μικροβιώματα του εντέρου μας και κατά την τελευταία δεκαετία, οι επιστήμονες συνειδητοποιούν όλο και περισσότερο τον ζωτικό ρόλο που διαδραματίζουν στη δημιουργία ενός υγιούς γαστρεντερικού περιβάλλοντος. Ενσωματωμένα σε αυτό το ποικιλόμορφο μικροβιακό περιβάλλον, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος επιφορτίζονται με την αποτροπή των ξένων εισβολέων, αφήνοντας τους επιστήμονες να προβληματίζονται από ένα σημαντικό ερώτημα: πώς διαχωρίζουν οι φυσικές άμυνες του σώματος τα χρήσιμα και τα επιβλαβή βακτήρια;
Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Immunity, ερευνητές του προγράμματος Infectious Disease and Microbiome (IDMP) στο Broad Institute of MIT και του Harvard έκαναν ένα βήμα προς την απάντηση αυτής της ερώτησης. Χρησιμοποιώντας έναν υπολογιστικό αλγόριθμο που ανέπτυξαν για να αναζητήσουν αλληλουχίες DNA που σχηματίζουν αντιγόνο σε μικροβιακά γονίδια, εντόπισαν αρκετά αντιγόνα που αναγνωρίστηκαν -αλλά έγιναν ανεκτά- από το ανοσοποιητικό σύστημα. Ένα αντιγόνο, το SusC, βρέθηκε και έγινε ανεκτό από τα Τ κύτταρα από κάθε υγιές άτομο που παρατήρησε η ομάδα. Ωστόσο, σε ασθενείς με νόσο του Crohn -μια φλεγμονώδη νόσο του εντέρου που επηρεάζει περισσότερους από ένα εκατομμύριο ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες- η απόκριση των Τ κυττάρων προς το SusC φαινόταν πολύ διαφορετική. Οι ερευνητές προτείνουν ότι το SusC και παρόμοια αντιγόνα θα μπορούσαν μια μέρα να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της νόσου και την εξεύρεση θεραπειών για άτομα που πάσχουν από παθήσεις του εντέρου που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.
«Για τα άτομα που παρουσιάζουν έξαρση στη νόσο του Crohn, τα Τ κύτταρά τους αναγνωρίζουν αυτό το αντιγόνο μικροβιώματος, αλλά αντί να επιδεικνύουν ανοχή σε αυτό, έχουν μια φλεγμονώδη απόκριση σε αυτό», δήλωσε ο Daniel Graham, συν-συγγραφέας της μελέτης. «Αυτό υποδηλώνει ότι ίσως μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτές τις αποκρίσεις για την παρακολούθηση της νόσου Crohn σε ασθενείς».
Με τα μάτια ενός Τ κυττάρου
Πριν από το πείραμά τους, οι ερευνητές προέβλεψαν μια σειρά από λόγους για τους οποίους τα κύτταρα του ανοσοποιητικού δεν επιτίθενται στα ευεργετικά μικρόβια του εντέρου. Αλλά δεν ήταν σαφές εάν τα βοηθητικά Τ κύτταρα, τα οποία εντοπίζουν τα ξένα παθογόνα στο σώμα, αναγνώριζαν και ανέχονταν τα μικροβιακά αντιγόνα ή απλώς δεν τα έβλεπαν καθόλου. Η περιοδική έκθεση στα αντιγόνα μπορεί να προκαλεί τακτικά μικροσκοπικές ανοσολογικές αποκρίσεις στις οποίες το σώμα συνηθίζει τελικά. «Χωρίς να γνωρίζουμε τι βλέπουν τα Τ κύτταρα, δεν μπορούμε να απαντήσουμε σε αυτές τις ερωτήσεις», εξήγησε ο Graham.
Για να κατανοήσει τις προοπτικές των Τ κυττάρων, η ερευνητική ομάδα ζήτησε τη βοήθεια ενός προγράμματος υπολογιστή που είχε κατασκευάσει το 2018 και ονομάζεται προγνωστικός παράγοντας αντιγόνου Τ κυττάρων προερχόμενου από βακτήρια (BOTA: acteria Originated T cell Antigen). Αρχικά αναπτύχθηκε για τη μελέτη ποντικών, αλλά το BOTA επιτρέπει στους επιστήμονες να ψάξουν τεράστιες ποσότητες δεδομένων βακτηριακής γονιδιωματικής αλληλουχίας για να προβλέψουν ποια γονίδια είναι υπεύθυνα για την κωδικοποίηση διαφορετικών μικροβιακών αντιγόνων. Με αρκετές αλλαγές στον αλγόριθμο BOTA για να τον καταστήσει εφαρμόσιμο στους ανθρώπους (τον οποίο ονόμασαν hBOTA), οι ερευνητές άρχισαν να αναζητούν κοινά αντιγόνα στο μικροβίωμα του ανθρώπινου εντέρου.
Η ανάλυση hBOTA αποκάλυψε πάνω από 60 κοινά αντιγόνα, που αποτελούνται κυρίως από μικρά βακτηριακά θραύσματα, στα μικροβιώματα διαφορετικών ατόμων. Επίσης βρήκαν ότι τα Τ κύτταρα των υγιών συμμετεχόντων αναγνώρισαν ενεργά και ανέχονταν αυτά τα θραύσματα χωρίς να εμφανίσουν φλεγμονώδη απόκριση, ένα σίγουρο σημάδι ότι τα αντιγόνα έπαιξαν ρόλο στον συντονισμό της δραστηριότητας των Τ κυττάρων των ατόμων.
Οι ερευνητές ήλπιζαν να βρουν «καθολικά» αντιγόνα μικροβιώματος του εντέρου που ήταν ανεκτά από τα Τ-λεμφοκύτταρα από πολλούς, αν όχι σε όλους, κάνοντας την ανακάλυψη του SusC ακόμη πιο συναρπαστική. Προσδιόρισαν ότι το αντιγόνο είναι μέρος ενός συμπλέγματος που μεταφέρει θρεπτικά συστατικά μέσα στο βακτηριακό κύτταρο, υποδεικνύοντας ότι το SusC είναι απαραίτητο για την επιβίωση και την ανάπτυξη πολλών μικροβίων και ότι η αφθονία του στο μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να είναι το κλειδί για την ανεκτικότητά του.
«Το πρόγραμμα μικροβιώματος του Broad Institute και οι προσπάθειες για τη νόσο του Crohn όλα αυτά τα χρόνια έχουν προχωρήσει στον εντοπισμό του μικροβιώματος έναρξης σε ορισμένους ασθενείς, διευκρινίζοντας πώς τα μικρόβια εκπαιδεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα με συγκεκριμένους βακτηριακούς μεταβολίτες ηρεμώντας ή ενεργοποιώντας τα Τ κύτταρα», είπε ο Xavier.
Η ανακάλυψη του SusC έδωσε τη δυνατότητα στην ομάδα να κοιτάξει πέρα από το αρχικό πείραμα και να διερευνήσει πώς αντιδρούν τα Τ κύτταρα σε ασθενείς με γαστρεντερικές παθήσεις στα βακτήρια του εντέρου. Διαπιστώθηκε ότι τα Τ κύτταρα σε ασθενείς με νόσο του Crohn αναγνώρισαν το SusC και παρουσίασαν σημαντική ανοσολογική απόκριση, που χαρακτηρίζεται από υψηλή παραγωγή της IL-17, μιας προφλεγμονώδους κυτοκίνης. Τα Τ κύτταρα από υγιείς ασθενείς, αντίθετα, αντέδρασαν στο SusC παράγοντας την κυτοκίνη IL-10 που έχει έντονη αντιφλεγμονώδη δράση.
Η ερευνητική ομάδα πιστεύει ότι μπορεί να είναι δυνατή η χρήση του SusC και παρόμοιων αντιγόνων για την παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου του Crohn, επιτρέποντας δυνητικά στους κλινικούς ιατρούς να προβλέψουν εξάρσεις της νόσου πριν συμβούν. Τώρα εργάζονται για να κατανοήσουν καλύτερα τους μηχανισμούς πίσω από την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος στα βακτηριακά αντιγόνα, τα οποία μπορεί μια μέρα να οδηγήσουν στην ανάπτυξη θεραπειών για τη νόσο του Crohn και άλλες φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου.
«Δείξαμε σε αυτή τη μελέτη ότι η απόκριση των Τ κυττάρων στο μικροβίωμα είναι πολύ δυναμική», είπε ο Graham. «Εάν μπορούμε να κατανοήσουμε τους μηχανισμούς που διέπουν αυτές τις διεργασίες, ίσως μπορούμε να σχεδιάσουμε στοχευμένες θεραπείες για να παρέμβουμε και να διατηρήσουμε την ανοχή στο μικροβίωμα».
Πηγή: Thomas K. Pedersen et al, The CD4+ T cell response to a commensal-derived epitope transitions from a tolerant to an inflammatory state in Crohn’s disease, Immunity (2022). DOI: 10.1016/j.immuni.2022.08.016.
