Των Andrea Sturchio, Kariem Ezzat, και Samir EL Andaloussi. The Conversation.
Το 1906, ο Alois Alzheimer, ψυχίατρος και νευροανατόμος, ανέφερε «μια περίεργη σοβαρή διαδικασία ασθένειας του εγκεφαλικού φλοιού» σε μια συγκέντρωση ψυχιάτρων στο Tübingen της Γερμανίας. Η υπόθεση ήταν μια 50χρονη γυναίκα που υπέφερε από απώλεια μνήμης, αυταπάτες, παραισθήσεις, επιθετικότητα και σύγχυση –όλα αυτά επιδεινώθηκαν μέχρι τον πρόωρο θάνατό της, πέντε χρόνια αργότερα. Στην αυτοψία, o Alzheimer παρατήρησε διακριτές πλάκες στον εγκέφαλό της. Αυτές οι πλάκες -συστάδες μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται αμυλοειδές βήτα, εξακολουθούν να θεωρούνται η αιτία της νόσου Αλτσχάιμερ.
Ωστόσο, αυτή η θεωρία έχει δύο μεγάλα προβλήματα. Πρώτον, δεν εξηγεί γιατί πολλά άτομα (ακόμη και ηλικιωμένοι) έχουν πλάκες στον εγκέφαλό τους απουσία νευρολογικών συμπτωμάτων, όπως απώλεια μνήμης. Δεύτερον, οι κλινικές δοκιμές για φάρμακα που μειώνουν αυτές τις πλάκες ήταν ανεπιτυχείς -με εξαίρεση μια πρόσφατη εξαίρεση. Όταν η πρωτεΐνη αμυλοειδές βητα συσσωρεύεται με τη μορφή πλακών (αδιάλυτες μάζες), η αρχική διαλυτή μορφή της πρωτεΐνης, η οποία εκτελεί σημαντικές λειτουργίες στον εγκέφαλο, καταναλώνεται και χάνεται. Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι τα μειωμένα επίπεδα του διαλυτού αμυλοειδούς βήτα που ονομάζεται αμυλοειδές βήτα-42 έχουν οδηγήσει σε χειρότερες κλινικές εκβάσεις των ασθενών.
Σε μια πρόσφατη μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Journal of Alzheimer’s Disease, ερευνήσαμε εάν η ποσότητα των πλακών στον εγκέφαλο ή η ποσότητα του αμυλοειδούς βήτα-42 που παραμένει είναι πιο σημαντική για την εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ. Για να απαντήσουμε σε αυτό το ερώτημα, μελετήσαμε δεδομένα για μια ομάδα ανθρώπων που έχουν μια σπάνια κληρονομική γονιδιακή μετάλλαξη η οποία τους θέτει σε υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν νόσο Αλτσχάιμερ. Οι συμμετέχοντες προέρχονταν από τη μελέτη Dominantly Inherited Alzheimer Network. Βρήκαμε ότι η εξάντληση του αμυλοειδούς βήτα-42 είναι πιο επιβλαβής από την ποσότητα των πλακών (τα αδιάλυτα συσσωματώματα του αμυλοειδούς βήτα).
Οι συμμετέχοντες είχαν, κατά μέσο όρο, τρία χρόνια παρακολούθησης και βρήκαμε ότι όσοι είχαν υψηλά επίπεδα αμυλοειδούς βήτα-42 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (το υγρό γύρω από τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό) προστατεύονταν και η γνωστικότητά τους διατηρήθηκε κατά την περίοδο της μελέτης. Αυτό συμβαδίζει με πολλές μελέτες που έδειξαν σημαντικές λειτουργίες του αμυλοειδούς βήτα-42 στη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία.
Είναι επίσης σημαντικό ότι μελετήσαμε άτομα με μια γενετική μετάλλαξη που αναπτύσσουν τη νόσο Αλτσχάιμερ. Αυτή η ομάδα ανθρώπων θεωρείται ότι παρέχει τα ισχυρότερα στοιχεία που υποστηρίζουν την ιδέα ότι οι πλάκες του αμυλοειδούς βήτα είναι επιβλαβείς. Ωστόσο, ακόμη και σε αυτήν την ομάδα, όσοι είχαν υψηλότερα επίπεδα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό παρέμειναν γνωστικά φυσιολογικά και ανεξάρτητα από την ποσότητα των πλακών στον εγκέφαλό τους.
Αξίζει να αναφερθεί ότι σε ορισμένες σπάνιες περιπτώσεις, οι κληρονομικές μορφές της νόσου Αλτσχάιμερ -για παράδειγμα, σε φορείς της λεγόμενης μετάλλαξης γονιδίου Osaka ή μετάλλαξης της Αρκτικής- οι άνθρωποι μπορεί να αναπτύξουν άνοια με χαμηλά επίπεδα αμυλοειδούς βήτα-42 και χωρίς ανιχνεύσιμες πλάκες. Αυτό υποδηλώνει ότι οι πλάκες δεν είναι η αιτία της άνοιός τους, αλλά μπορεί να είναι τα χαμηλά επίπεδα του αμυλοειδούς βήτα-42.
Lecanemab, η μία πρόσφατη εξαίρεση
Πώς θα επηρεάσουν τα ευρήματά μας την ανάπτυξη φαρμάκων και τις κλινικές δοκιμές για τη νόσο Αλτσχάιμερ; Μέχρι την πρόσφατη δοκιμή με το lecanemab, ένα φάρμακο αντισωμάτων που μειώνει τις πλάκες, όλες οι δοκιμές φαρμάκων για τη νόσο Αλτσχάιμερ είχαν αποτύχει. Ορισμένα φάρμακα σχεδιάστηκαν για να μειώνουν τα επίπεδα του αμυλοειδούς βήτα-42, με βάση το σκεπτικό ότι εάν μειωθούν τα επίπεδα της φυσιολογικής πρωτεΐνης, οι ασθενείς θα συσσωρεύσουν λιγότερες πλάκες. Δυστυχώς, αυτά τα φάρμακα συχνά χειροτέρευαν την κατάσταση του ασθενούς.
Το lecanemab αναφέρθηκε πρόσφατα ότι έχει μια μικρή επίδραση στη μείωση της γνωστικής έκπτωσης. Σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες, αυτό το φάρμακο αυξάνει τα επίπεδα του αμυλοειδούς βήτα-42 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Αυτό είναι, και πάλι, σύμφωνο με την υπόθεσή μας, ότι η αύξηση της φυσιολογικής πρωτεΐνης αμυλοειδούς βήτα μπορεί να είναι ευεργετική. Θα μάθουμε περισσότερα όταν δημοσιευτούν τα αποτελέσματα της δοκιμής lecanemab. Αυτή τη στιγμή, το μόνο που έχουμε είναι ένα δελτίο τύπου από τους παρασκευαστές του φαρμάκου.
Πιστεύουμε ότι είναι σημαντικό για μελλοντικές δοκιμές να επικεντρωθούν στα επίπεδα του αμυλοειδούς βήτα-42 και στο αν είναι ωφέλιμο να αυξηθούν και να αποκατασταθούν τα επίπεδά του σε κανονικές τιμές αντί να στοχεύσουμε την αφαίρεσή του. Αυτό θα μπορούσε να επιτευχθεί χρησιμοποιώντας πρωτεΐνες παρόμοιες με το αμυλοειδές βήτα-42, τα λεγόμενα «ανάλογα πρωτεΐνης», τα οποία όμως συγκεντρώνονται λιγότερο από τις φυσικές μορφές. Αυτή η προσέγγιση της ενεργού αντικατάστασης της πρωτεΐνης μπορεί να γίνει μια πολλά υποσχόμενη νέα οδός θεραπείας για τη νόσο Αλτσχάιμερ και άλλες ασθένειες συσσώρευσης πρωτεϊνών, όπως η νόσος Πάρκινσον και η νόσος των κινητικών νευρώνων.
