Η μετφορμίνη είναι το πιο ευρέως συνταγογραφούμενο φάρμακο στον κόσμο για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Περίπου τα δύο τρίτα των διαβητικών λαμβάνουν μετφορμίνη, είτε μόνη είτε σε συνδυασμό με άλλα χάπια και ενέσεις ινσουλίνης. Παράλληλα με τη διατροφή και την άσκηση, η μετφορμίνη θεωρείται το φάρμακο πρώτης επιλογής για τη βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης στον διαβήτη τύπου 2. Η υδροχλωρική μετφορμίνη είναι η γενική ονομασία του δραστικού συστατικού.
Μπορεί επίσης η μετφορμίνη να επιβραδύνει τη γήρανση. Δεν είναι σαφές πώς η μετφορμίνη μπορεί να το κάνει αυτό. Σίγουρα όμως έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα. Δεδομένου ότι η χρόνια φλεγμονή είναι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της γήρανσης και των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, η μείωση της φλεγμονής μπορεί να βελτιώσει την υγεία και τη διάρκεια ζωής. Αυτό που για την ώρα ξέρουμε είναι ότι όχι μόνο βοηθά στον έλεγχο του διαβήτη τύπου 2, αλλά με την πάροδο του χρόνου, τα διαβητικά άτομα που λαμβάνουν το φάρμακο έχουν χαμηλότερα ποσοστά θανάτου, καλύτερη υγεία και μεγαλύτερη διάρκεια ζωής σε σύγκριση τόσο με τους διαβητικούς όσο και με τους μη διαβητικούς που δεν λαμβάνουν μετφορμίνη.
Η μετφορμίνη αναπτύχθηκε από φυσικές ενώσεις που βρίσκονται στο φυτό Galega officinalis, γνωστό ως γκαλέγκα ή γαλλική πασχαλιά ή ήμερο τριφύλλι. Μελέτες πριν το 1900 είχαν δείξει ότι το G. officinalis ήταν πλούσιο σε γουανιδίνη και το 1918 αποδείχθηκε ότι η γουανιδίνη είχε υπογλυκαιμική δράση σε ζώα. Αλλά η γουανιδίνη ήταν πολύ τοξική για κλινική χρήση και η προσοχή στράφηκε στην γκαλεγίνη (ισοαμυλενογουανιδίνη), ένα λιγότερο τοξικό εκχύλισμα του φυτού. Στη συνέχεια, δύο συνθετικά διγουανίδια, το δεκαμεθυλενο διγουανίδιο (Συνθαλίνη Α) και το δωδεκαμεθυλενο διγουανίδιο (Συνθαλίνη Β), ήταν καλύτερα ανεκτά και πιο αποτελεσματικά, και χρησιμοποιήθηκαν κλινικά στη δεκαετία του 1920 στη Γερμανία, αλλά η χρήση τους ήταν περιορισμένη λόγω των παρενεργειών τους.
Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1940, ο Γάλλος γιατρός Jean Sterne εξέτασε ένα νέο διγουανίδιο που ονομάστηκε διμεθυλοδιγουανίδιο ή μετφορμίνη. Ο Sterne αναγνώρισε ότι είχε ιδιότητες μείωσης της γλυκόζης και το ανέφερε ως γλουκοφάγο (glucophage), που σημαίνει “τρώει τη γλυκόζη”, ένα παρατσούκλι με το οποίο συνδέεται εμπορικά η μετφορμίνη σήμερα. Το φάρμακο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη από το 1957 και σήμερα περιλαμβάνεται στον Κατάλογο των Απαραίτητων Φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας που απαιτούνται για ένα βασικό σύστημα υγειονομικής περίθαλψης.
Πώς λειτουργεί;
Η ινσουλίνη βοηθάει να μπει η γλυκόζη μέσα στα κύτταρα και επιπλέον παίζει ρόλο στη μείωση της παραγωγής της γλυκόζης από το ήπαρ. Ένας λόγος που τα επίπεδα γλυκόζης παραμένουν υψηλά σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 οφείλεται στην ανεπαρκή ινσουλίνη (αν και αρχικά η ινσουλίνη είναι επαρκής και απλώς χάνει τη δράση της). Στον διαβήτη, το συκώτι συνεχίζει να παράγει μεγάλες ποσότητες γλυκόζης, ακόμη και όταν τα επίπεδα στο αίμα είναι ήδη υψηλά. Η μετφορμίνη είναι σε θέση να μειώσει την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ περίπου κατά το ένα τρίτο, μέσω μηχανισμών που δεν έχουν γίνει πλήρως κατανοητοί. Επίσης αυξάνει τη ευαισθησία των κυττάρων στην ινσουλίνη. Όταν λαμβάνεται σύμφωνα με τις οδηγίες, μειώνει την γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίν (HbA1c) από 0,5% έως 1%.
Η μετφορμίνη ενδείκνυται για τη μείωση των επιπέδων γλυκόζης μόνο στα άτομα με διαβήτη τύπου 2. Ωστόσο, χρησιμοποιείται επίσης εκτός ετικέτας (όταν συνταγογραφείται για καταστάσεις διαφορετικές από αυτές για τις οποίες έχουν εγκριθεί) για τη θεραπεία γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) όπου μπορεί να είναι αποτελεσματικό σε ορισμένες περιπτώσεις. Δεν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ατόμων με διαβήτη κύησης ή διαβήτη τύπου 1, τα οποία πρέπει να λαμβάνουν ενέσεις ινσουλίνης όπως απαιτείται για τον έλεγχο των επιπέδων γλυκόζης τους. Να σημειωθεί ότι ενώ ήταν μέχρι πρόσφατα αμφιλεγόμενο εάν η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη του διαβήτη τύπου 2, μια μελέτη το 2023 που δημοσιεύθηκε στο Diabetes Care έδειξε ότι έχει μακροπρόθεσμα προστατευτικά αποτελέσματα σε άτομα με υψηλά επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνη και σε γυναίκες με διαβήτη κύησης.
Για να λειτουργήσει η μετφορμίνη αποτελεσματικά, οι περισσότεροι άνθρωποι λαμβάνουν 2 έως 3 γραμμάρια μετφορμίνης κάθε μέρα. Για να χωρέσει τόση ποσότητα, το δισκίο έχει το μέγεθος μιας μικρής σφαίρας. Οι περισσότεροι άνθρωποι παίρνουν τη μετφορμίνη δύο φορές την ημέρα (πρωί και βράδυ), αν και τα σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης επιτρέπουν επίσης τη χορήγηση δόσης μία φορά την ημέρα. Επειδή η μετφορμίνη χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα μείωσης της γλυκόζης για τη διαχείριση του διαβήτη τύπου 2, είναι επίσης διαθέσιμοι συνδυασμοί σταθερής δόσης που συνδυάζουν μετφορμίνη με άλλους από του στόματος παράγοντες μείωσης της γλυκόζης.
Σε αντίθεση με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα, τα χαμηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα (υπογλυκαιμία) παρατηρούνται σπάνια όταν η μετφορμίνη χρησιμοποιείται μόνη της. Η μετφορμίνη έχει επίσης πλεονέκτημα έναντι άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων στο ότι δεν προκαλεί αύξηση του βάρους, και σε ορισμένα άτομα (ιδιαίτερα γυναίκες) μπορεί να μειώσει ελαφρώς το βάρος.
Παρενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες παρενέργειες της μετφορμίνης είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές, όπως ναυτία, διάρροια, κράμπες και μετεωρισμός. Αυτά επηρεάζουν περίπου το 20% των διαβητικών, σε κάποιο βαθμό. Συνήθως τα συμπτώματα είναι ήπια και εμφανίζονται όταν οι άνθρωποι χρησιμοποιούν υψηλές δόσεις, όταν ξεκινούν για πρώτη φορά τη μετφορμίνη ή αυξάνουν τις δόσεις.
Η πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών μπορεί να μειωθεί ξεκινώντας με χαμηλές δόσεις που αυξάνονται σταδιακά. Συνιστάται επίσης η λήψη μετφορμίνης μαζί ή μετά τα γεύματα για μείωση του αρχικού κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών. Παρά αυτές τις προφυλάξεις, οι παρενέργειες εμποδίζουν περίπου το 10% των διαβητικών από τη λήψη της.
Η μετφορμίνη σχετίζεται με μια σπάνια αλλά απειλητική για τη ζωή κατάσταση γνωστή ως γαλακτική οξέωση, όπου το σώμα παράγει γαλακτικό οξύ με μεγαλύτερη ταχύτητα από αυτή με την οποία το διασπά. Υπάρχει ακόμη διαμάχη σχετικά με το εάν η μετφορμίνη είναι η αιτία της γαλακτικής οξέωσης ή απλώς εάν επιδεινώνει την κατάσταση. Η μετφορμίνη δεν εγκρίθηκε από τον FDA των ΗΠΑ μέχρι τα τέλη του 1994 επειδή ένα σκέλος μιας μεγάλης κλινικής δοκιμής σταμάτησε πρόωρα το 1971 όταν οι συμμετέχοντες που λάμβαναν μια ισχυρή διγουανίδη (γνωστή ως φαινφορμίνη) είχαν αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης και αυξημένο κίνδυνο θανάτου.
Μια σημαντική παρενέργεια της μετφορμίνης είναι ότι προκαλεί ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12. Επίσης, μια μελέτη του 2018 διαπίστωσε ότι το φάρμακο μπορεί να μειώσει την αερόβια ικανότητα. Άτομα κάτω των 50 ετών που ασκούνται ειδικά για την οικοδόμηση μυών μπορεί να μην επιτύχουν τα επιθυμητά αποτελέσματα εάν λαμβάνουν μετφορμίνη.
Αλληλεπιδράσεις
Επειδή η μετφορμίνη απομακρύνεται σε μεγάλο βαθμό από το σώμα μέσω των νεφρών, τα άτομα με διαβήτη τύπου 2 που έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία θα πρέπει να λαμβάνουν χαμηλότερες δόσεις για να διατηρήσουν ασφαλή επίπεδα και να αποτρέψουν τυχόν παρενέργειες. Η απαίτηση να διακόπτεται η μετφορμίνη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχει επανεξεταστεί τα τελευταία χρόνια, καθώς οι κίνδυνοι από τη χρήση της φαίνεται να είναι μικρότεροι από εκείνους που σχετίζονται με εναλλακτικές θεραπείες και εκθέτουν τους ασθενείς σε κίνδυνο υπογλυκαιμίας, κατακράτηση υγρών ή άλλες παρενέργειες.
Η μετφορμίνη ανταγωνίζεται για την κάθαρση από τα νεφρά με φάρμακα όπως διγοξίνη (για προβλήματα καρδιακού ρυθμού), τριμεθοπρίμη και βανκομυκίνη (αντιβιοτικά), ρανιτιδίνη και σιμετιδίνη (για καούρες), νιφεδιπίνη και φουροσεμίδη (για αρτηριακή πίεση). Λαμβάνοντας λοιπόν αυτά τα φάρμακα, υπάρχει το ενδεχόμενο να αυξηθούν τα επίπεδα μετφορμίνης, υπό την έννοια ότι δεν εκκαθαρίζεται τόσο εύκολα. Αλλά η μετφορμίνη μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε άτομα που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα με προσεκτική παρακολούθηση.
Πέρα από τον διαβήτη
Έχουν βρεθεί ορισμένα θετικά αποτελέσματα για τα διαβητικά άτομα που λαμβάνουν μετφορμίνη, πέρα από τη μείωση της γλυκόζης. Για παράδειγμα, οι διαβητικοί τύπου 2 που λαμβάνουν μετφορμίνη έχουν χαμηλότερα ποσοστά άνοιας. Καθώς περνούν οι δεκαετίες, οι διαβητικοί αντιμετωπίζουν 60% αυξημένο κίνδυνο άνοιας. Αλλά όπως έδειξε μια μελέτη, η λήψη μετφορμίνης επιβραδύνει τη γνωστική εξασθένηση και μειώνει τον κίνδυνο άνοιας. Μετά από έξι χρόνια θεραπείας, οι διαβητικοί δεν είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο άνοιας από ό,τι οι υγιείς άνθρωποι.
Πριν λίγα χρόνια, οι ερευνητές παρατήρησαν ένα περίεργο φαινόμενο με τη μετφορμίνη. Οι άνθρωποι που λάμβαναν το φάρμακο είχαν χαμηλότερα ποσοστά θνησιμότητας όχι μόνο σε σύγκριση με τους διαβητικούς αλλά και σε σύγκριση με τους υγιείς. Άλλα αποτελέσματα περιελάμβαναν λιγότερο καρκίνο και λιγότερα καρδιαγγειακές παθήσεις σε αυτούς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μετφορμίνη. Μια μελέτη στα ποντίκια έδειξε αύξησε τη διάρκεια ζωής τους κατά περίπου 6%, αν και ορισμένοι είπαν ότι η επίδραση οφείλεται κυρίως στην απώλεια βάρους.
Η μετφορμίνη καταστέλλει τον καρκίνο αλλά όχι όλους τους τύπους. Οι ερευνητές, υποθέτουν πως με κάποιο τρόπο «ξεγελά» τα κύτταρα, ώστε να νομίζουν ότι δεν έχουν αρκετή ενέργεια για να διαιρεθούν και να αναπτυχθούν. Πάνω από 25 μελέτες έχουν δείξει ισχυρή προστατευτική επίδραση, μερικές φορές τόσο μεγάλη όσο 40% κυρίως για τον καρκίνο του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του παγκρέατος και του μαστού. Επιπλέον, η μετφορμίνη βοηθά το σώμα να επιδιορθώσει το DNA, κάτι που είναι κρίσιμο στην πρόληψη του καρκίνου.
Αντιγηραντικό χάπι;
Υπάρχουν ενδείξεις ότι η μετφορμίνη μπορεί να καθυστερεί τη γήρανση, μια πολύπλοκη διαδικασία που εξαρτάται τόσο από τα γονίδια όσο και από περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η διατροφή και η άσκηση. Είναι ευρέως γνωστό ότι οι δίαιτες που περιορίζουν τις θερμίδες μπορούν να παρατείνουν τη διάρκεια ζωής. Αυτό ισχύει για μια ποικιλία οργανισμών, συμπεριλαμβανομένων της ζύμης, των αρουραίων και των πιθήκων.
Οι επιστήμονες έχουν συνειδητοποιήσει ότι μπορεί στην πραγματικότητα να είναι η ποσότητα συγκεκριμένων θρεπτικών ουσιών -όπως τα αμινοξέα- που συνδέονται με τη μακροζωία, παρά η ποσότητα των θερμίδων. Τα κύτταρα αισθάνονται την ποσότητα των θρεπτικών ουσιών στο περιβάλλον τους μέσω συγκεκριμένων μορίων. Ένα από αυτά τα μόρια είναι το ένζυμο TOR (Target of Rapamycin) το οποίο ανιχνεύει την ποσότητα των αμινοξέων που υπάρχουν στο σώμα.
Όταν τα κύτταρα έχουν αρκετά αμινοξέα, το ένζυμο TOR τροποποιεί το μεταβολισμό και καθοδηγεί τα κύτταρα να αναπτυχθούν δημιουργώντας πρωτεΐνες. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται πρωτεϊνική μετάφραση ή σύνθεση. Το TOR αισθάνεται την ποσότητα των αμινοξέων που είναι διαθέσιμα στα κύτταρα, και ως απόκριση, υπαγορεύει πόση πρωτεΐνη θα κατασκευαστεί. Όταν αναστέλλεται η δράση του, ο οργανισμός αισθάνεται ότι δεν έχει την απαραίτητη τροφή και αναγκάζει τα κύτταρα να διαιρούνται λιγότερο. Το αποτέλεσμα είναι να επαναχρησιμοποιούνται παλιά κυτταρικά συστατικά για να διατηρηθεί η ενέργεια -κάτι που ονομάζεται αυτοφαγία- και αυτό κάνει καλό στον οργανισμό. Είναι σαν να ανακυκλώνονται τα παλιά υλικά που ήταν για πέταμα, τα σκουπίδια. Πρόκειται για ένα είδος αποτοξίνωσης για τον οργανισμό και φαίνεται πως η αυτοφαγία παρατείνει τη ζωή. Όταν τα αμινοξέα σπανίζουν, όπως συμβαίνει όταν κάνουμε δίαιτα, το ένζυμο TOR δραστηριοποιείται λιγότερο και αυτό επιβραδύνει τη γήρανση.
Οι επιστήμονες βρήκαν να υπάρχει το TOR σε κάθε οργανισμό που εξέτασαν, άρα πρόκειται για ένα αρχαίο ένζυμο, και στην περίπτωση των θηλαστικών το ονόμασαν mTOR. Το ένζυμο συνενώνει στο κυτταρόπλασμα αρκετές πρωτεΐνες σχηματίζοντας ένα σύμπλεγμα που ονομάζεται mTORC1. Το σύμπλεγμα αυτό εποπτεύει ένα σύνολο δραστηριοτήτων που σχετίζονται με την ανάπτυξη των κυττάρων, ενώ ένα δεύτερο σύμπλεγμα, λιγότερο κατανοητό, που ονομάζεται mTORC2, ενσωματώνει επίσης το ένζυμο. Η μετφορμίνη μπορεί να είναι αντιγηραντική διότι εμπλέκεται στη δράση του mTOR.
Είναι γνωστό εδώ και 20 χρόνια ότι η μετφορμίνη ενεργοποιεί έναν μεταβολικό διακόπτη, το ένζυμο AMPK, το οποίο είναι ένας αισθητήρας της κυτταρικής ενεργειακής κατάστασης. Η ενεργοποίηση του AMPK είναι σε θέση να αποκαταστήσει το ενεργειακό ισοζύγιο όταν η ενεργειακή κατάσταση ενός κυττάρου μειώνεται, δηλαδή διατηρεί την ενέργεια των κυττάρων όταν η πρόσληψη της τροφής είναι λίγη -το ένζυμο ενεργοποιείται επίσης με την άσκηση. Η ενεργοποίηση του AMPK μπορεί να καθυστερήσει τη γήρανση.
Το AMPK ξεκινά ένα καταρράκτη χημικών αντιδράσεων ρυθμίζοντας δύο πρωτεΐνες, τις Raptor και TSC2, οι οποίες μπλοκάρουν το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα mTORC1. Αυτό σημαίνει ότι η μετφορμίνη μπορεί να καθυστερεί τη γήρανση. Στις αρχές της δεκαετίας του 2000 βρέθηκε ότι το ένζυμο AMPK επιδρά στο γονίδιο SIRT1 που αναστέλλει το μεταβολισμό των καρκινικών κυττάρων, αυξάνει τα μιτοχονδριακή δραστηριότητα και αφαιρεί τις πρωτεΐνες που είναι λαθεμένα αναδιπλωμένες.
Πιο πρόσφατα η έρευνα έδειξε ότι η μετφορμίνη ενεργοποιεί ορισμένα ένζυμα που ονομάζονται κινάσες, ανεξάρτητα από το AMPK. Δύο από αυτές τις κινάσες ονομάζονται πρωτεϊνική κινάση D και MAPKAPK2. Είναι ελάχιστα κατανοητές αλλά είναι γνωστό ότι έχουν σχέση με το κυτταρικό στρες, το οποίο συνδέεται με τη διάρκεια ζωής.
Ορισμένοι επιστήμονες πιστεύουν ότι η μετφορμίνη μπορεί να βελτιώσει την υγεία όλων των ανθρώπων, όχι μόνο των διαβητικών τύπου 2. Μια μετα-ανάλυση που δημοσιεύθηκε το 2017 και περιελάμβανε 53 μελέτες κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η μετφορμίνη μειώνει τη θνησιμότητα από κάθε αιτία και τις ασθένειες της γήρανσης, ανεξάρτητα από την επίδρασή της στον διαβήτη.
Ωστόσο, μια μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2022 στο περιοδικό Metabolism και συνέθεσε όλα τα υπάρχοντα δεδομένα, συμπέρανε ότι «οι αποδείξεις ότι η μετφορμίνη αυξάνει τη διάρκεια ζωής παραμένουν αμφιλεγόμενες» και απαιτούνται περισσότερα δεδομένα από «κατάλληλα σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές».
Μια μετα-ανάλυση που δημοσιεύτηκε τον Οκτώβριο του 2022 στο Aging Cell, διαπίστωσε ότι ενώ η μετφορμίνη δεν συσχετίστηκε σημαντικά με την παράταση της διάρκειας ζωής σε ποντίκια, υπήρχαν βελτιώσεις στην αντίσταση στην ινσουλίνη και χαμηλότερα επίπεδα οξειδωτικού στρες, κάτι που παίζει βασικό ρόλο σε πολλές χρόνιες παθήσεις. Τα χαμηλότερα επίπεδα οξειδωτικού στρες επιτρέπουν στα κύτταρα να επιδιορθώνουν τις βλάβες τους πιο αποτελεσματικά. Από την άλλη μεριά υπήρχε ένα σημαντικό αποτέλεσμα στην επιμήκυνση της ζωής στο σκουλήκι C. elegans.
Το 2015, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) έδωσε το πράσινο φως για κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους που αξιολογούν την πιθανή επιμήκυνση της ζωής από τη μετφορμίνη. Μια μελέτη που εγκρίθηκε ονομάζεται Targeting Aging with Metformin (TAME) και θα περιλάβει 3.000 άτομα ηλικίας 65 έως 80 ετών, που έχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης ασθενειών για μια περίοδο έξι ετών. Οι μισοί θα λάβουν μετφορμίνη και οι άλλοι μισοί εικονικό φάρμακο. Η μελέτη θα προσδιορίσει εάν η μετφορμίνη επιβραδύνει την εμφάνιση των χρόνιων παθήσεων που σχετίζονται με την ηλικία όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις, ο καρκίνος και η άνοια. Αυτή τη στιγμή βρίσκεται σε εξέλιξη η δοκιμή συγκέντρωσης κεφαλαίων για την TAME -επειδή η μετφορμίνη είναι φθηνή δεν υπάρχει κίνητρο για τις φαρμακευτικές εταιρείες να χρηματοδοτήσουν τη δοκιμή.
