Οι επιστήμονες του City of Hope αποκάλυψαν πώς η ανεπάρκεια κιτρίνης (citrin deficiency-CD), μια σπάνια γενετική διαταραχή που εμποδίζει το ήπαρ να μετατρέπει αποτελεσματικά την τροφή σε ενέργεια, μπορεί να προκαλέσει συσσώρευση λίπους στο ήπαρ -ακόμη και σε άτομα με φυσιολογικό σωματικό βάρος.
Η μελέτη τους, που δημοσιεύθηκε στο Nature Metabolism, δείχνει επίσης πώς το ήπαρ ενεργοποιεί μια ορμόνη που μειώνει την επιθυμία για γλυκά και αλκοόλ. Τα ευρήματα αυτά θα μπορούσαν να ανοίξουν τον δρόμο για νέες θεραπείες σε μια σειρά παθήσεων, ανάμεσά τους η λιπώδης νόσος του ήπατος ή MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease), η οποία προσβάλλει πάνω από 1 δισεκατομμύριο ανθρώπους παγκοσμίως και αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη τύπου 2 και καρκίνου του ήπατος.
Πώς η ανεπάρκεια κιτρίνης επηρεάζει τον μεταβολισμό
Ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, Charles Brenner, Ph.D., κάτοχος της έδρας Alfred E. Mann Family Foundation in Diabetes and Cancer Metabolism στο City of Hope, παρατήρησε ότι η λιπώδης νόσος του ήπατος είναι συχνότερη σε άτομα με παχυσαρκία. Παρ’ όλα αυτά, εκατοντάδες εκατομμύρια αδύνατοι άνθρωποι πάσχουν επίσης -χωρίς να το γνωρίζουν- από αυτή την κατάσταση, η οποία «προγραμματίζει» το ήπαρ να αποθηκεύει λίπος αντί να καίει ενέργεια.
Ο Dr. Brenner, διεθνώς αναγνωρισμένος βιοχημικός, έχει αφιερώσει δεκαετίες στη χαρτογράφηση μεταβολικών οδών και στη μελέτη του πώς οι διαταραχές του μεταβολισμού διαμορφώνουν την υγεία και τη νόσο. Στην περίπτωση της ανεπάρκειας κιτρίνης, τον εντυπωσίασαν δύο ασυνήθιστα γεγονότα:
- σχεδόν όλοι οι ασθενείς με ανεπάρκεια κιτρίνης είναι αδύνατοι, αλλά εμφανίζουν MASLD.
- τα άτομα με ανεπάρκεια κιτρίνης έχουν κοινή αποστροφή προς τα γλυκά.
Γνωρίζοντας ότι το ήπαρ αυξάνει τα επίπεδα της ορμόνης FGF21 σε πολλές καταστάσεις μεταβολικού στρες και ότι υψηλές δόσεις FGF21 προκαλούν αποστροφή προς τα γλυκά και το αλκοόλ, ο Dr. Brenner υπέθεσε ότι ένα ειδικό είδος στρες στην ανεπάρκεια κιτρίνης οδηγεί τόσο σε συσσώρευση λίπους στο ήπαρ όσο και στην παραγωγή FGF21.
Κύριες ανακαλύψεις και σημασία
«Όπως ακριβώς η μελέτη σπάνιων, κληρονομικών περιπτώσεων καρκίνου του μαστού σε άνδρες οδήγησε στον εντοπισμό βασικών γονιδίων που ευθύνονται για τις συχνές περιπτώσεις καρκίνου του μαστού στις γυναίκες, έτσι και εμείς χρησιμοποιήσαμε την ανεπάρκεια κιτρίνης ως μοντέλο για να κατανοήσουμε γιατί το ήπαρ παράγει λίπος αντί να το καίει σε άτομα με φυσιολογικό βάρος», δήλωσε ο Dr. Brenner.
«Διαπιστώσαμε ότι το κλειδί είναι η συσσώρευση ενός μικρού μορίου που ονομάζεται G3P, το οποίο ενεργοποιεί την ChREBP, μια πρωτεΐνη που ενεργοποιεί γονίδια σύνθεσης λίπους».
Το εύρημα αυτό ήταν απρόσμενο, καθώς το G3P δεν είχε προηγουμένως αναγνωριστεί ως ενεργοποιητής της ChREBP. Επιπλέον, οι συνθήκες που οδηγούν στην παραγωγή FGF21 -οι οποίες περιλαμβάνουν τόσο την κετογονική δίαιτα (απουσία υδατανθράκων) όσο και την κατανάλωση απλών υδατανθράκων- παρέμεναν μέχρι σήμερα ανεξήγητες.
Με βάση τα αποτελέσματα, ο μηχανισμός G3P φαίνεται ικανός να εξηγήσει τη «λογική» με την οποία το ήπαρ συνθέτει λίπος, αλλά και τον ρόλο του G3P ως σήματος στρες που ενεργοποιεί την FGF21.
Προοπτικές για νέες θεραπείες
Τα ευρήματα υποδεικνύουν νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση της MASLD. Όταν ο άξονας G3P–ChREBP ενεργοποιεί τη σύνθεση λίπους, ταυτόχρονα απενεργοποιεί την καύση λίπους -μια διαδικασία που θα μπορούσε να στοχευθεί φαρμακευτικά. Επιπλέον, φάρμακα βασισμένα στο G3P θα μπορούσαν να χορηγούνται ώστε να μιμούνται τις επιδράσεις της FGF21: να περιορίζουν την όρεξη για γλυκά και ταυτόχρονα να ενεργοποιούν οδούς καύσης λίπους.
Η συνέχιση της έρευνας θα είναι καθοριστική για τη διερεύνηση αυτών των δυνατοτήτων, προσφέροντας ελπίδα τόσο σε άτομα με ανεπάρκεια κιτρίνης όσο και σε αδύνατους ασθενείς με λιπώδη νόσο του ήπατος, αλλά και σε όσους θα μπορούσαν να ωφεληθούν από θεραπείες βασισμένες στην FGF21 για απώλεια βάρους ή υιοθέτηση πιο υγιεινής διατροφής.
«Κύριος στόχος μας είναι να μετατρέψουμε την κατανόηση της μεταβολικής δυσλειτουργίας σε απτά οφέλη για τους ανθρώπους που αντιμετωπίζουν αυτές τις αλληλένδετες ασθένειες», δήλωσε ο Dr. Brenner. «Αναδεικνύοντας νέους τρόπους αντιμετώπισης των βαθύτερων αιτίων, η μελέτη αυτή μας φέρνει ένα βήμα πιο κοντά στην επίτευξη αυτού του στόχου».
Πόσο συχνή είναι η ανεπάρκεια κιτρίνης
Η ανεπάρκεια κιτρίνης (citrin deficiency-CD) είναι μια σπάνια γενετική νόσος που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο SLC25A13 και κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Η συχνότητά της διαφέρει σημαντικά ανάλογα με τον πληθυσμό.
Στους πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας, και ιδιαίτερα στην Ιαπωνία, η νόσος είναι σαφώς συχνότερη. Εκτιμάται ότι εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 17.000 άτομα στην Ιαπωνία, ενώ σε ευρύτερους πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας η συχνότητα κυμαίνεται περίπου από 1 ανά 25.000 έως 30.000 άτομα.
Η μορφή που εμφανίζεται στην ενήλικη ζωή, γνωστή ως adult-onset citrullinemia type II, είναι ακόμη σπανιότερη, με εκτιμώμενη συχνότητα περίπου 1 ανά 100.000 έως 230.000 άτομα.
Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανεπάρκεια κιτρίνης θεωρείται υποδιαγνωσμένη, καθώς πολλοί ασθενείς εμφανίζουν ήπια, άτυπα ή μη ειδικά συμπτώματα. Οι φορείς της μετάλλαξης είναι πολύ συχνότεροι από τους πάσχοντες· στους πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας υπολογίζεται ότι περίπου 1 στους 60 έως 1 στους 90 ανθρώπους είναι ασυμπτωματικός φορέας.
Στην Ευρώπη και στη Βόρεια Αμερική η νόσος θεωρείται εξαιρετικά σπάνια, αν και τα διαθέσιμα επιδημιολογικά δεδομένα είναι περιορισμένα, γεγονός που αφήνει ανοιχτό το ενδεχόμενο υποεκτίμησης της πραγματικής της συχνότητας.
Περισσότερες πληροφορίες: Vinod Tiwari et al, Glycerol-3-phosphate activates ChREBP, FGF21 transcription and lipogenesis in citrin deficiency, Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01399-3.
