Η παχυσαρκία προκαλεί υπέρταση. Η υπέρταση προκαλεί καρδιαγγειακή νόσο. Και η καρδιαγγειακή νόσος είναι η κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως. Παρότι η σύνδεση μεταξύ λίπους και υψηλής αρτηριακής πίεσης είναι κεντρική σε αυτή την επικίνδυνη αλυσίδα, η βιολογική βάση της παρέμενε ασαφής. Τι είναι αυτό στο λίπος που επηρεάζει τη λειτουργία των αγγείων και τον έλεγχο της πίεσης;
Τώρα, μια νέα μελέτη δείχνει πώς το θερμογενές μπεζ λίπος -ένας τύπος λιπώδους ιστού, διαφορετικός από το λευκό λίπος, που βοηθά το σώμα να καίει ενέργεια- επηρεάζει άμεσα τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης.
Με βάση κλινικά στοιχεία που δείχνουν ότι άτομα με καφέ λίπος έχουν χαμηλότερες πιθανότητες υπέρτασης, οι ερευνητές δημιούργησαν μοντέλα ποντικιών που δεν μπορούν να σχηματίσουν μπεζ λίπος (το θερμογενές λιπώδες αποθεματικό στα ποντίκια που μοιάζει περισσότερο με το ενήλικο ανθρώπινο καφέ λίπος) για να παρατηρήσουν τι συμβαίνει όταν αυτός ο ιστός λείπει.
Διαπίστωσαν ότι η απώλεια μπεζ λίπους αυξάνει την ευαισθησία των αιμοφόρων αγγείων σε μία από τις πιο σημαντικές ορμόνες που προκαλούν σπασμό των αγγείων (αγγειοτασίνη II) -και ότι η αναστολή ενός ενζύμου που εμπλέκεται στη σκλήρυνση των αγγείων και στη διατάραξη της φυσιολογικής σηματοδότησης μπορεί να αποκαταστήσει την υγιή αγγειακή λειτουργία στα ποντίκια.
Αυτά τα αποτελέσματα, που δημοσιεύθηκαν στο Science, αποκαλύπτουν έναν μηχανισμό που προηγουμένως ήταν άγνωστος για την υπέρταση και ανοίγουν τον δρόμο σε πιο στοχευμένες θεραπείες που επικεντρώνονται στην επικοινωνία μεταξύ λίπους και αγγείων.
«Ξέραμε για πολύ καιρό ότι η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο υπέρτασης και καρδιαγγειακής νόσου, αλλά η υποκείμενη βιολογία δεν είχε ποτέ κατανοηθεί πλήρως», λέει ο Paul Cohen, επικεφαλής του Weslie R. and William H. Janeway Laboratory of Molecular Metabolism. «Τώρα γνωρίζουμε ότι δεν είναι μόνο το λίπος καθεαυτό, αλλά ο τύπος του λίπους -στη συγκεκριμένη περίπτωση το μπεζ λίπος- που επηρεάζει τη λειτουργία των αγγείων και ρυθμίζει την πίεση σε όλο το σώμα».
Όλα τα λίπη δεν είναι ίδια
Ο Cohen και οι συνεργάτες του γνώριζαν ότι το καφέ λίπος περιείχε στοιχεία για το μυστήριο της υπέρτασης. Βρίσκεται σε νεογνά, ζώα και κάποιους ενήλικες (συνήθως γύρω από τον λαιμό και τους ώμους), το καφέ λίπος καίει ενέργεια και παράγει θερμότητα, σε αντίθεση με τον πιο γνωστό του «συγγενή», το λευκό λίπος, που αποθηκεύει θερμίδες.
Προηγούμενη έρευνα του εργαστηρίου είχε δείξει ότι τα άτομα με περισσότερο καφέ λίπος έχουν σημαντικά χαμηλότερες πιθανότητες υπέρτασης και άλλων καρδιομεταβολικών διαταραχών. Όμως αυτά τα δεδομένα ασθενών μπορούσαν να δείξουν μόνο συσχέτιση. Για να αποδειχθεί η αιτιολογία -και να αποκαλυφθεί ο μηχανισμός- απαιτούνταν ελεγχόμενα πειράματα στο εργαστήριο.
«Ξέραμε ότι υπήρχε σύνδεση μεταξύ θερμογενούς λιπώδους ιστού -καφέ λίπους- και υπέρτασης, αλλά δεν είχαμε μηχανιστική κατανόηση του γιατί», λέει η Mascha Koenen, μεταδιδακτορική συνεργάτης στο εργαστήριο του Cohen.
Έτσι, η ομάδα δημιούργησε μοντέλα ποντικιών που ήταν υγιή σε όλα εκτός από ένα: πλήρης απώλεια της ταυτότητας του μπεζ λίπους, του ποντικίσιου αντίστοιχου του καφέ λίπους που εμφανίζεται σε ενήλικες ανθρώπους. Με τη διαγραφή του γονιδίου Prdm16 ειδικά στα λιποκύτταρα, οι ερευνητές αφαίρεσαν επιλεκτικά την ταυτότητα του μπεζ λίπους σε υγιή ποντίκια, απομονώνοντας τη μεταβλητή του μπεζ λίπους από άλλους παράγοντες όπως η παχυσαρκία ή η φλεγμονή.
«Δεν θέλαμε το μοντέλο να είναι ανάλογο ενός παχύσαρκου έναντι ενός αδύνατου ατόμου», εξηγεί η Koenen. «Θέλαμε η μόνη διαφορά να είναι αν τα λιποκύτταρα στο ποντίκι ήταν λευκά ή μπεζ. Με αυτόν τον τρόπο, τα γενετικά τροποποιημένα ποντίκια αντιπροσωπεύουν ένα υγιές άτομο που απλώς δεν έχει καφέ λίπος».
Η αλλαγή φαινόταν μικρή, αλλά είχε τεράστιο αντίκτυπο. Το λίπος γύρω από τα αγγεία αυτών των ποντικιών άρχισε να εκφράζει δείκτες λευκού λίπους, όπως η αγγειοτασινογόνος, πρόδρομος μιας σημαντικής ορμόνης που αυξάνει την πίεση.
Τα ποντίκια εμφάνισαν αυξημένη αρτηριακή πίεση και μέση αρτηριακή πίεση, και η ανάλυση των ιστών αποκάλυψε συσσώρευση σκληρού, ινώδους ιστού γύρω από τα αγγεία. Όταν οι ερευνητές εξέτασαν τις αρτηρίες αυτών των ζώων, διαπίστωσαν έντονη υπερευαισθησία στην αγγειοτασίνη II, ένα από τα ισχυρότερα σήματα πίεσης του σώματος.
«Μας εξέπληξε η τόσο δραστική αναδιάρθρωση του λιπώδους ιστού που περιβάλλει τα αγγεία», είπε η Koenen.
Επιπλέον, η αλληλουχία RNA μονοπυρήνων αποκάλυψε ότι, χωρίς μπεζ λίπος, τα αγγειακά κύτταρα ενεργοποίησαν ένα γονιδιακό πρόγραμμα που προάγει τον σκληρό, ινώδη ιστό, καθιστώντας τα αγγεία λιγότερο ευέλικτα, αναγκάζοντας την καρδιά να αντλεί πιο δυνατά και αυξάνοντας την πίεση.
Για να εντοπιστεί το σήμα που ευθύνεται για αυτές τις αλλαγές, η ομάδα εξέτασε τους εκκρινόμενους μεσολαβητές που απελευθερώνουν τα λιποκύτταρα χωρίς μπεζ λίπος, και διαπίστωσε ότι η μεταφορά αυτού του υγρού σε αγγειακά κύτταρα μπορούσε μόνη της να ενεργοποιήσει τα γονίδια που προάγουν τον ινώδη ιστό.
Με τη βοήθεια μεγάλων συνόλων δεδομένων γονιδίων και πρωτεϊνών, οι ερευνητές εντόπισαν ένα μοναδικό ένζυμο που εκκρίνεται από αυτά τα λιποκύτταρα, το QSOX1, το οποίο έχει συνδεθεί με αναδιαμόρφωση ιστών σε καρκίνο.
Διαπίστωσαν ότι το μπεζ λίπος κανονικά διατηρεί το QSOX1 ανενεργό, αλλά όταν χάνεται η ταυτότητα του μπεζ λίπους, το ένζυμο υπερπαράγεται και ξεκινά μια αλυσιδωτή αντίδραση που οδηγεί σε υπέρταση. Τέλος, για να επιβεβαιώσουν ότι το QSOX1 είναι ο ένοχος, η ομάδα δημιούργησε ποντίκια χωρίς Prdm16 και Qsox1. Αυτά τα ποντίκια, όπως αναμενόταν, δεν είχαν μπεζ λίπος ούτε αγγειακή δυσλειτουργία.
Συνολικά, τα δεδομένα αποκαλύπτουν έναν άξονα σηματοδότησης ανεξάρτητο από την παχυσαρκία, στον οποίο η απώλεια ταυτότητας του μπεζ λίπους ενεργοποιεί το QSOX1, προκαλώντας επιβλαβή αναδιαμόρφωση των αγγείων και αύξηση της αρτηριακής πίεσης.
Οι ερευνητές αναφέρουν επίσης ότι σε μεγάλες κλινικές ομάδες, άτομα με μεταλλάξεις στο PRDM16 -το ίδιο γονίδιο που η απώλειά του ενεργοποιεί το QSOX1 στα ποντίκια- παρουσιάζουν υψηλότερη πίεση, υποδεικνύοντας ότι οι παρατηρήσεις τους σχετικά με το μπεζ λίπος και την υπέρταση στα ποντίκια μεταφράζονται καλά και στους ανθρώπους.
Το ένζυμο που ανεβάζει την πίεση
Η μελέτη αποτελεί μια νίκη για μια επιστημονική μεθοδολογία γνωστή ως «αντίστροφη μετάφραση», συχνά χρησιμοποιούμενη από ιατροεπιστήμονες όπως ο Cohen. Σε αυτή την περίπτωση, ο Cohen, που θεραπεύει ασθενείς στο Memorial Sloan Kettering, χρησιμοποίησε ποντίκια στο εργαστήριο για να εξηγήσει ένα αινιγματικό φαινόμενο που παρατηρούσε στους ανθρώπινους ασθενείς του.
Αυτός ο εναλλασσόμενος κύκλος μεταξύ ανθρώπινης βιολογίας και πειραμάτων αποκάλυψε ένα νέο μοριακό σημείο εισόδου για την κατανόηση και πιθανή θεραπεία της υπέρτασης.
Τα ευρήματα προάγουν την κύρια αποστολή του εργαστηρίου του Cohen: την αποκάλυψη των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών μέσω των οποίων η παχυσαρκία οδηγεί σε δευτερογενείς ασθένειες, προσφέροντας μια νέα μηχανιστική εξήγηση για μια πάθηση που σχετίζεται με την παχυσαρκία.
Αυτά τα αποτελέσματα ανοίγουν ευρείες δυνατότητες για μελλοντική έρευνα, από την εξέταση του τρόπου με τον οποίο το QSOX1 αναδιαμορφώνει τον σκελετό γύρω από τα αγγεία, μέχρι την κατανόηση του πώς οι διαφορές στο λίπος γύρω από τα αγγεία επηρεάζουν το πού πιθανότερα αναπτύσσεται η νόσος.
Τα αποτελέσματα αυξάνουν επίσης την πιθανότητα μελλοντικών θεραπευτικών προσεγγίσεων για την υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης της στόχευσης του QSOX1.
«Όσο περισσότερο γνωρίζουμε αυτούς τους μοριακούς συνδέσμους, τόσο περισσότερο μπορούμε να προχωρήσουμε στην προοπτική ενός κόσμου όπου θα μπορούμε να προτείνουμε στοχευμένες θεραπείες με βάση τα ιατρικά και μοριακά χαρακτηριστικά του κάθε ατόμου», λέει ο Cohen.
Περισσότερες πληροφορίες: Samitinjaya Dhakal et al, Association of Habitual Diet Quality and Nutrient Intake with Cognitive Performance in Community-Dwelling Older Adults: A Cross-Sectional Study, Nutrients (2025). DOI: 10.3390/nu17193139.
