Η απολιποπρωτεΐνη B100 (apoB100) είναι ένα δομικό συστατικό της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) και ένας συνδέτης για τον υποδοχέα της LDL (LDLR). Οι μεταλλάξεις στην apoB100 ή στην LDLR προκαλούν οικογενή υπερχοληστερολαιμία, μια νόσο που χαρακτηρίζεται από σημαντική αύξηση της LDL χοληστερόλης (LDL-C) και υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Η δομή της apoB100 στην LDL και η αλληλεπίδρασή της με τον υποδοχέα LDLR είναι ελάχιστα κατανοητές.
Τώρα, οι επιστήμονες του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας (NIH) έχουν κάνει μια σημαντική ανακάλυψη στην κατανόηση του πώς συσσωρεύεται στο σώμα η «κακή» χοληστερόλη, γνωστή ως λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας ή LDL-C. Οι ερευνητές μπόρεσαν να δείξουν για πρώτη φορά πώς η κύρια δομική πρωτεΐνη της LDL συνδέεται με τον υποδοχέα της -μια διαδικασία που ξεκινά την εκκαθάριση των σωματιδίων LDL από το αίμα- και τι συμβαίνει όταν αυτή η διαδικασία εξασθενεί.
Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Nature, ενισχύουν την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η LDL συμβάλλει στην καρδιακή νόσο, την κύρια αιτία θανάτου στον κόσμο, και θα μπορούσαν να ανοίξουν την πόρτα σε εξατομικευμένες θεραπείες μείωσης της LDL, όπως οι στατίνες, ώστε να γίνουν ακόμη πιο αποτελεσματικές.
«Η LDL είναι ένας από τους κύριους παράγοντες καρδιαγγειακής νόσου που σκοτώνει ένα άτομο κάθε 33 δευτερόλεπτα, οπότε αν θέλετε να κατανοήσετε τον εχθρό σας, θέλετε να μάθετε πώς μοιάζει», δήλωσε ο Alan Remaley, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης που διευθύνει το Εργαστήριο Μεταβολισμού Λιποπρωτεϊνών στο Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνεύμονα και Αίματος του NIH.
Μέχρι τώρα οι επιστήμονες δεν ήταν σε θέση να οπτικοποιήσουν τη δομή της LDL, συγκεκριμένα τι συμβαίνει όταν συνδέεται με τον υποδοχέα της, μια πρωτεΐνη γνωστή ως LDLR. Τυπικά, όταν η LDL συνδέεται με τον υποδοχέα LDLR, ξεκινά η διαδικασία εκκαθαρισμού της LDL από το αίμα -δηλαδή φεύγει από το αίμα και κολλάει στον υποδοχέα. Αλλά οι γενετικές μεταλλάξεις μπορούν να αποτρέψουν αυτό το έργο, προκαλώντας τη συσσώρευση της LDL στο αίμα και την εναπόθεσής στο εσωτερικό των αρτηριών ως πλάκα, κάτι μπορεί να οδηγήσει σε αθηροσκλήρωση, έναν πρόδρομο για καρδιακές παθήσεις.
Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές μπόρεσαν να χρησιμοποιήσουν προηγμένη τεχνολογία για να αποκτήσουν μια εικόνα του τι συμβαίνει σε ένα κρίσιμο στάδιο αυτής της διαδικασίας και να δουν την LDL υπό μια νέα ματιά.
«Η LDL είναι τεράστια και ποικίλλει σε μέγεθος, καθιστώντας την πολύ περίπλοκη», εξήγησε ο Joseph Marcotrigiano, επικεφαλής του Τμήματος Δομικής Ιολογίας στο Εργαστήριο Λοιμωδών Νοσημάτων στο Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων του NIH και συν-ανώτερος συγγραφέας στη μελέτη. «Κανείς δεν έχει φτάσει ποτέ στην ανάλυση που έχουμε. Θα μπορούσαμε να δούμε τόσες πολλές λεπτομέρειες και να αρχίσουμε να ξεχωρίζουμε πώς λειτουργεί στο σώμα».
Χρησιμοποιώντας προηγμένη τεχνική απεικόνισης που ονομάζεται κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία, οι ερευνητές μπόρεσαν να δουν το σύνολο της δομικής πρωτεΐνης της LDL όταν δεσμεύτηκε με στον υποδοχέα LDLR. Στη συνέχεια, με λογισμικό πρόβλεψης πρωτεϊνών που βασίζεται στην τεχνητή νοημοσύνη, κατάφεραν να μοντελοποιήσουν τη δομή και να εντοπίσουν τις γνωστές γενετικές μεταλλάξεις που έχουν ως αποτέλεσμα την αυξημένη LDL στο αίμα -οι προγραμματιστές του λογισμικού, οι οποίοι δεν συμμετείχαν στη μελέτη, τιμήθηκαν πρόσφατα με το Νόμπελ Χημείας 2024.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι πολλές από τις μεταλλάξεις που χαρτογραφήθηκαν στη θέση όπου συνδέθηκαν LDL και LDLR, σχετίζονταν με μια κληρονομική πάθηση που ονομάζεται οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH).
Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία χαρακτηρίζεται από ελαττώματα στον τρόπο με τον οποίο το σώμα προσλαμβάνει την LDL στα κύτταρά του. Άτομα με αυτήν έχουν εξαιρετικά υψηλά επίπεδα LDL και μπορεί να υποστούν καρδιακές προσβολές σε πολύ νεαρή ηλικία. Βρήκαν ότι οι παραλλαγές που σχετίζονται με την οικογενής υπερχοληστερολαιμία έτειναν να συγκεντρώνονται σε συγκεκριμένες περιοχές στην LDL.
Τα ευρήματα της μελέτης θα μπορούσαν να ανοίξουν νέους δρόμους για την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών που στοχεύουν στη διόρθωση αυτού του είδους δυσλειτουργικών αλληλεπιδράσεων που προκαλούνται από μεταλλάξεις.
Αλλά, το πιο σημαντικό, είπαν οι ερευνητές, είναι ότι θα μπορούσαν επίσης να βοηθήσουν άτομα που δεν έχουν γενετικές μεταλλάξεις, αλλά έχουν υψηλή χοληστερόλη και παίρνουν στατίνες, οι οποίες μειώνουν την LDL αυξάνοντας τους υποδοχείς LDLR στα κύτταρα. Γνωρίζοντας ακριβώς πού και πώς η LDLR συνδέεται με την LDL, οι ερευνητές λένε ότι μπορεί τώρα να είναι σε θέση να στοχεύσουν αυτά τα σημεία σύνδεσης για να σχεδιάσουν νέα φάρμακα για τη μείωση της LDL στο αίμα.
Περισσότερες πληροφορίες: Reimund M, Dearborn AD, Graziano G, et al. Structure of Apolipoprotein B100 bound to low-density lipoprotein receptor. Nature, 2024 DOI: 10.1038/s41586-024-08223-0.
