Ξεκίνησε με το κρασί. Ή πιο συγκεκριμένα, μια συζήτηση γι’ αυτό. «Οι συνάδελφοί μου κι εγώ συζητούσαμε για το πώς κάποιοι άνθρωποι πιστεύουν ότι η κατανάλωση κρασιού μπορεί να είναι αντιφλεγμονώδης», θυμάται ο Xu Zhou, από το Τμήμα Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας και Διατροφής στο Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης. «Δεν υπάρχει επιστημονική βάση για αυτό, αλλά γνωρίζουμε ότι το κρασί είναι όξινο».
Περίπου την ίδια εποχή, ο Zhou και η ομάδα του εξερευνούσαν ένα ευρύτερο τυφλό σημείο στην ανοσολογία: τον ρόλο του μικροπεριβάλλοντος των ιστών (όπως το pH, το οξυγόνο και η συγκέντρωση αλατιού) στη διαμόρφωση της ανοσολογικής λειτουργίας. Ενώ οι περισσότερες έρευνες είχαν επικεντρωθεί σε κυτταρικούς αγγελιοφόρους όπως οι κυτοκίνες, ο Zhou ήταν περίεργος για το πώς η φυσική και χημική σύνθεση των ιστών θα μπορούσε να επηρεάσει τα ανοσοκύτταρα, ειδικά σε ασθένειες.
Εμπνευσμένη από τη συζήτησή τους και ενθουσιασμένη από αυτά τα παραβλεπόμενα στοιχεία, η ομάδα του Zhou ξεκίνησε μια μελέτη για να διερευνήσει πώς η οξύτητα επηρεάζει τα ανοσοκύτταρα. Τα ευρήματά τους, που δημοσιεύθηκαν στο Cell, δείχνουν ότι μια πτώση του pH μπορεί να καταστείλει τις ανοσολογικές αποκρίσεις διαταράσσοντας μια πρωτεΐνη που ονομάζεται BRD4 -έναν σημαντικό ρυθμιστή της γονιδιακής δραστηριότητας στα ανοσοκύτταρα. Αυτή η μικρή χημική μετατόπιση θα μπορούσε να έχει μεγάλες επιπτώσεις στη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με φλεγμονές.
Οξύ, φλεγμονή και ανοσοαπόκριση
Η φλεγμονή είναι κρίσιμη για την καταπολέμηση λοιμώξεων και τραυματισμών, αλλά η υπερβολική ποσότητα μπορεί να προκαλέσει βλάβη στους ιστούς. Σε σοβαρές καταστάσεις όπως η σήψη, η φλεγμονή μπορεί να μειώσει το pH του αίματος, μια κατάσταση που ονομάζεται οξέωση.
Αυτό που συνήθως αναφέρεται ως «οξύτητα» είναι η συγκέντρωση ιόντων υδρογόνου (H+) σε ένα υδατικό διάλυμα. Πολλοί οργανισμοί είναι πολύ ευαίσθητοι σε φαινομενικά μικρές αλλαγές στο pH. Για παράδειγμα, στους ανθρώπους, το pH του αρτηριακού αίματος κυμαίνεται κανονικά στην περιοχή 7,35-7,45. Μια πτώση 0,1 μονάδων στο pH του ανθρώπινου αίματος μπορεί να οδηγήσει σε μάλλον σοβαρές επιπτώσεις στην υγεία, όπως επιληπτικές κρίσεις, καρδιακή αρρυθμία ή ακόμη και κώμα (μια διαδικασία που ονομάζεται οξέωση).
Εάν προσθέσετε οξύ σε ένα διάλυμα, η συγκέντρωση ιόντων υδρογόνου (οξύτητα) αυξάνεται και το pH μειώνεται. Tο pH είναι η κλίμακα στην οποία εκφράζεται η οξύτητα. Ένας κατάλληλος τρόπος για να συγκρίνετε την οξύτητα σε δύο διαφορετικές τιμές pH είναι να εκφράσετε τη σχετική ποσοστιαία μεταβολή της συγκέντρωσης H+ στα δύο επίπεδα pH. Για παράδειγμα, μια μείωση του pH κατά 0,11 αντιστοιχεί σε αύξηση περίπου 30% στην οξύτητα, η οποία είναι μια ακριβής μεταβολή στην οξύτητα (συγκέντρωση H+) 28,8%.
«Το pH του αίματος είναι κανονικά αρκετά σταθερό στο σώμα μας, κυμαινόμενο μεταξύ 7,3 και 7,4. Σπάνια βλέπετε κάποιον με εύρος pH πέραν της 0,1 μονάδας από αυτό το πολύ στενό, ρυθμιζόμενο εύρος», λέει ο Zhou. «Στην περίπτωση ασθενών με σήψη, το pH γύρω στο 7,2 είναι ένας πραγματικά, πραγματικά κακός προγνωστικός δείκτης για την επιβίωση».
Εάν η οξύτητα εμφανίζεται σταθερά σε σοβαρή φλεγμονή, ο Zhou αναρωτήθηκε: Μήπως κάνει περισσότερα από το να σηματοδοτεί ασθένεια; Μήπως επηρεάζει τον τρόπο συμπεριφοράς των ανοσοκυττάρων;
Από το κρασί στη μαγιά
Ο Zhou και η ομάδα του το δοκίμασαν αυτό εκθέτοντας ανοσοκύτταρα ποντικού και ανθρώπου σε ελαφρώς όξινες συνθήκες (μειώνοντας το εξωκυτταρικό pH από 7,4 σε 6,5) και παρακολουθώντας αλλαγές στη γονιδιακή δραστηριότητα. Διαπίστωσαν ότι αυτή η μετατόπιση κατέστειλε βασικά ανοσολογικά μεταγραφικά προγράμματα.
Χρησιμοποιώντας γενετικά εργαλεία, απεικόνιση και αλληλούχιση ανοσοκατακρήμνισης χρωματίνης (ChIP-seq), η ερευνητική ομάδα εντόπισε το ανοσοκατασταλτικό αποτέλεσμα στην BRD4 -μια πρωτεΐνη που βοηθά στην ενεργοποίηση φλεγμονωδών γονιδίων. Σε όξινες συνθήκες, η BRD4 έχασε την ικανότητά της να σχηματίζει συστάδες που μοιάζουν με σταγονίδια (που ονομάζονται συμπυκνώματα) μέσα στον πυρήνα, δομές που είναι απαραίτητες για τον ρόλο της στην ενεργοποίηση γονιδίων.
Αυτός ο μηχανισμός παρέμενε μυστήριο για χρόνια, μέχρι που ο Zhou ανακάλυψε μια μελέτη σχετικά με την ανίχνευση του pH σε εκβλαστημένες ζύμες. Η εργασία περιέγραφε μια πρωτεΐνη ευαίσθητη στο pH που ρυθμίζει την γονιδιακή έκφραση με δύο υπολείμματα ιστιδίνης και έναν διαταραγμένο βρόχο πρωτεΐνης -χαρακτηριστικά που η ζύμη χρησιμοποιεί για να ανιχνεύει την οξύτητα και να ρυθμίζει ποια γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται. Αποδείχθηκε ότι ήταν ο χαμένος κρίκος: η οξύτητα διαταράσσει τα συμπυκνώματα του BRD4, αναδιαμορφώνοντας την γονιδιακή έκφραση στα ανοσοκύτταρα.
«Μπορείτε να φανταστείτε πόσο εκπληκτικό ήταν: οι άνθρωποι που μελετούν ανοσοκύτταρα βασίζονται σε κάτι από τη ζύμη», αναλογίζεται ο Zhou. «Αλλά λειτούργησε».
Τόσο σε κύτταρα ποντικού όσο και σε ανθρώπινα κύτταρα, η οξύτητα διέκοψε την ικανότητα του BRD4 να δεσμεύει τη χρωματίνη και να ενεργοποιεί γονίδια, αμβλύνοντας αποτελεσματικά τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί τα ανοσοκύτταρα συχνά δυσκολεύονται να λειτουργήσουν σε όξινα περιβάλλοντα όπως όγκοι ή θέσεις χρόνιας φλεγμονής.
Αποκαλύπτοντας πώς το BRD4 ανταποκρίνεται στο pH, η ομάδα του Zhou αποκάλυψε έναν νέο μοριακό μηχανισμό πίσω από την ανοσοκαταστολή που θα μπορούσε να στοχεύσει σε ασθένειες. Η έρευνα δείχνει το pH ως μοχλό που μπορεί να ρυθμίσει την ανοσολογική δραστηριότητα προς τα πάνω ή προς τα κάτω, ανάλογα με την ανάγκη.
Θέτοντας τις βάσεις για μελλοντικές θεραπείες
Αυτές οι ανακαλύψεις υποδεικνύουν νέες δυνατότητες στην ανοσοθεραπεία. «Μπορούμε να σκεφτούμε να αξιοποιήσουμε ορισμένα ευρήματα που έχουμε στη μηχανική CAR-T ή κυτταρικές θεραπείες, όπου μπορούμε να κάνουμε τα ανοσοκύτταρα ανθεκτικά σε αυτά τα όξινα μικροπεριβάλλοντα», εξηγεί ο Zhou.
Αλλά οι επιπτώσεις ξεπερνούν τον καρκίνο: «Θέλουμε να ανακτήσουμε αυτές τις χαμένες λειτουργίες στο ανοσοποιητικό σύστημα», λέει ο Zhou, «είτε περιορίζοντας την ισχύ που χρειάζεται για να αντιδράσουν, είτε επαναφέροντας την κατασταλμένη ανοσολογική απόκριση».
Το εργαστήριο του Zhou διερευνά τώρα στρατηγικές για τη σταθεροποίηση του BRD4 ή τη ρύθμιση του ενδοκυτταρικού pH. «Μπορούμε ενδεχομένως να κατασκευάσουμε νέα μοντέλα για να εξετάσουμε το pH μέσα στους ιστούς και σε μικρές μηχανές που μπορούν να αντιστρέψουν τις περισσότερες από αυτές τις ανοσοκατασταλτικές δραστηριότητες», λέει. «Αυτό μας δίνει τη δυνατότητα να κατανοήσουμε πώς διαταράσσεται το pH μέσα στα κύτταρα κατά τη διάρκεια της νόσου και πώς μπορούμε να ελέγξουμε αυτό το ενδοκυτταρικό περιβάλλον για να προγραμματίσουμε την ανοσολογική απόκριση».
Ενώ βρίσκεται ακόμη σε πρώιμο στάδιο, η ανακάλυψη υποδεικνύει μια νέα κατηγορία ανοσοθεραπειών που δεν στοχεύουν μόνο τα ανοσοκύτταρα, αλλά και τα περιβάλλοντα στα οποία λειτουργούν. Οι θεραπείες για το μέλλον μπορεί να περιλαμβάνουν φάρμακα που προστατεύουν πρωτεΐνες ευαίσθητες στο pH, όπως η BRD4, ή τροποποιημένα ανοσοκύτταρα που μπορούν να λειτουργήσουν σε όξινο στρες. Αυτή η μετατόπιση θα μπορούσε να ανοίξει νέες θεραπευτικές επιλογές για ασθενείς με καρκίνο, αυτοάνοσα νοσήματα ή χρόνια φλεγμονή.
Περισσότερες πληροφορίες: Zhongyang Wu et al, Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.033.
