Περισσότεροι από ένας στους τέσσερις ανθρώπους με διαβήτη τύπου 2 λαμβάνουν αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1, αλλά αυτά τα δημοφιλή φάρμακα μπορεί να μην λειτουργούν εξίσου καλά για άτομα που φέρουν συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές, σύμφωνα με μια νέα μελέτη επιστημόνων της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Στάνφορντ και των συνεργατών τους.
Οι γενετικές παραλλαγές, που φέρονται από περίπου το 10% του γενικού πληθυσμού, προκαλούν ένα εκπληκτικό και ακόμα μυστηριώδες φαινόμενο που οι ερευνητές αποκαλούν αντίσταση στη GLP-1. Τα επίπεδα της ορμόνης GLP-1 (γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1) βοηθούν στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα είναι υψηλότερα αλλά λιγότερο βιολογικά αποτελεσματικά.
Δεν είναι σαφές εάν οι παραλλαγές επηρεάζουν την απώλεια βάρους από αυτά τα φάρμακα, όπως το Ozempic και το Wegovy, που συνταγογραφούνται όλο και περισσότερο για τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Συνήθως λαμβάνονται σε υψηλότερες δόσεις για την απώλεια βάρους από ό,τι για τον διαβήτη.
Η νέα μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Genome Medicine, επικεντρώθηκε στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα. Ήταν μια δεκαετής διεθνής προσπάθεια που περιελάμβανε πειράματα σε ανθρώπους και ποντίκια, καθώς και ανάλυση δεδομένων από κλινικές δοκιμές φαρμάκων για τον διαβήτη.
«Σε ορισμένες από τις δοκιμές, είδαμε ότι άτομα που είχαν αυτές τις παραλλαγές δεν μπορούσαν να μειώσουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα τους εξίσου αποτελεσματικά μετά από έξι μήνες θεραπείας», δήλωσε η Anna Gloyn, καθηγήτρια παιδιατρικής και γενετικής και μία από τις επικεφαλής συγγραφείς της μελέτης. Σε εκείνο το σημείο, ένας γιατρός πιθανότατα θα άλλαζε το θεραπευτικό σχήμα του ασθενούς. Το να γνωρίζει κανείς εκ των προτέρων ποιος είναι πιθανό να ανταποκριθεί θα βοηθούσε τους ασθενείς να λάβουν τα σωστά φάρμακα πιο γρήγορα – ένα βήμα προς την ιατρική ακριβείας, δήλωσε η Gloyn.
Ο άλλος επικεφαλής συγγραφέας είναι ο Markus Stoffel,καθηγητής μεταβολικών παθήσεων στο Ινστιτούτο Μοριακών Επιστημών Υγείας του ETH Ζυρίχης στην Ελβετία. Οι κύριοι συγγραφείς της μελέτης είναι ο Mahesh Umapathysivam, ενδοκρινολόγος και κλινικός ερευνητής στο Πανεπιστήμιο της Αδελαΐδας στην Αυστραλία και πρώην εκπαιδευόμενος της Gloyn, και η Elisa Araldi, αναπληρώτρια καθηγήτρια ιατρικής και χειρουργικής στο Πανεπιστήμιο της Πάρμας στην Ιταλία και πρώην εκπαιδευόμενη του Stoffel.
«Όταν αντιμετωπίζω ασθενείς στην κλινική διαβήτη, βλέπω μεγάλη διακύμανση στην ανταπόκριση σε αυτά τα φάρμακα που βασίζονται στη GLP-1 και είναι δύσκολο να προβλέψω αυτή την ανταπόκριση κλινικά», δήλωσε ο Umapathysivam. «Αυτό είναι το πρώτο βήμα για να μπορέσουμε να χρησιμοποιήσουμε τη γενετική σύνθεση κάποιου για να μας βοηθήσει να βελτιώσουμε αυτή τη διαδικασία λήψης αποφάσεων».
Η μελέτη είναι η πρώτη σε βάθος διερεύνηση της αντίστασης στη GLP-1, αλλά οι ερευνητές δεν έχουν ακόμη εντοπίσει τον μηχανισμό. «Αυτή είναι το ερώτημα του ενός εκατομμυρίου δολαρίων», δήλωσε η Gloyn. «Έχουμε διαγράψει μια τεράστια λίστα με όλους τους τρόπους που πιστεύαμε ότι θα μπορούσε να προκύψει η αντίσταση στη GLP-1. Ό,τι κι αν κάναμε, δεν καταφέραμε να προσδιορίσουμε με ακρίβεια γιατί είναι ανθεκτικοί».
Απροσδόκητη αντίσταση
Οι ερευνητές επικεντρώθηκαν σε δύο γενετικές παραλλαγές που εμποδίζουν ένα ένζυμο γνωστό ως PAM (πεπτιδυλ-γλυκίνη άλφα-αμιδωτική μονοοξυγενάση), το οποίο είναι μοναδικά ικανό να ενεργοποιεί πολλές ορμόνες στο σώμα, συμπεριλαμβανομένης της GLP-1.
«Η PAM είναι ένα πραγματικά συναρπαστικό ένζυμο επειδή είναι το μόνο ένζυμο που διαθέτουμε ικανό να πραγματοποιήσει μια χημική διαδικασία που ονομάζεται αμίδωση, η οποία αυξάνει τον χρόνο ημιζωής ή τη δραστικότητα των βιολογικά δραστικών πεπτιδίων», δήλωσε η Gloyn. «Σκεφτήκαμε, αν έχεις πρόβλημα με αυτό το ένζυμο, θα υπάρχουν πολλές πτυχές της βιολογίας σου που δεν λειτουργούν σωστά».
Στην πραγματικότητα, οι παραλλαγές PAM ήταν γνωστό ότι είναι πιο συχνές σε άτομα με διαβήτη. Η Gloyn είχε δείξει ότι επηρεάζουν την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας. Οι ερευνητές αναρωτήθηκαν αν το γενετικό ελάττωμα επηρεάζει επίσης τη GLP-1, μια ορμόνη του εντέρου που παίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο του σακχάρου μετά το γεύμα, διεγείροντας την απελευθέρωση ινσουλίνης, επιβραδύνοντας το άδειασμα του στομάχου και μειώνοντας την όρεξη. Τα φάρμακα αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 δρουν μιμούμενα αυτή την ορμόνη.
Προσέλαβαν ενήλικες συμμετέχοντες με και χωρίς μια παραλλαγή PAM γνωστή ως p.S539W, τους έδωσαν να πιουν ένα ζαχαρούχο διάλυμα και μέτρησαν το αίμα τους κάθε πέντε λεπτά για τις επόμενες τέσσερις ώρες. (Μελέτησαν συμμετέχοντες που δεν είχαν διαβήτη επειδή η νόσος εισάγει περισσότερες συγχυτικές μεταβλητές).
Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι τα άτομα με την παραλλαγή PAM θα είχαν χαμηλότερα επίπεδα GLP-1 στο αίμα τους, ίσως επειδή η μη αμιδωμένη μορφή θα ήταν λιγότερο σταθερή.
«Αυτό που είδαμε στην πραγματικότητα ήταν ότι είχαν αυξημένα επίπεδα GLP-1», δήλωσε η Gloyn. «Ήταν το αντίθετο από αυτό που φανταζόμασταν ότι θα βρίσκαμε. Παρά το γεγονός ότι τα άτομα με την παραλλαγή PAM είχαν υψηλότερα κυκλοφορούντα επίπεδα GLP-1, δεν είδαμε καμία ένδειξη υψηλότερης βιολογικής δραστηριότητας. Δεν μείωναν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα τους πιο γρήγορα. Χρειαζόταν περισσότερη GLP-1 για να έχουν το ίδιο βιολογικό αποτέλεσμα, πράγμα που σημαίνει ότι ήταν ανθεκτικοί στη GLP-1».
Αναζητώντας επιβεβαίωση
Τα αποτελέσματα ήταν τόσο εκπληκτικά που η ομάδα της Gloyn πέρασε τα επόμενα χρόνια επιβεβαιώνοντάς τα. «Δεν μπορούσαμε να το καταλάβουμε, γι’ αυτό εξετάσαμε όσες περισσότερες διαφορετικές πτυχές μπορούσαμε για να δούμε αν αυτή ήταν μια πραγματικά ισχυρή παρατήρηση», δήλωσε.
Συνεργάστηκαν με ερευνητές στη Ζυρίχη που μελετούσαν ζωικά μοντέλα ποντικών στα οποία είχε αφαιρεθεί το γονίδιο PAM. Τα ποντίκια έδειξαν επίσης σημάδια αντίστασης στη GLP-1: αυξημένα επίπεδα GLP-1 που δεν βοηθούσαν στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα.
Μια βασική λειτουργία της ορμόνης GLP-1 και των φαρμάκων που τη μιμούνται είναι να επιβραδύνει τη δίοδο της τροφής μέσω του στομάχου, γνωστή ως γαστρική κένωση, η οποία βοηθά τόσο στη ρύθμιση της γλυκόζης όσο και στην απώλεια βάρους. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια που δεν είχαν το γονίδιο PAM είχαν ταχύτερη γαστρική κένωση. Η θεραπεία των ποντικών με έναν αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 δεν επιβράδυνε τη γαστρική τους κένωση.
Παρατήρησαν επίσης λιγότερη ανταπόκριση στη GLP-1 στο πάγκρεας και στο έντερο αυτών των ποντικών, ενδεικτική της αντίστασης στη GLP-1, ωστόσο δεν υπήρχε αλλαγή στην έκφραση των υποδοχέων GLP-1 σε αυτούς τους ιστούς.
Συνεργαζόμενοι με ερευνητές στην Κοπεγχάγη, έδειξαν ότι ένα ελάττωμα στην PAM δεν αλλάζει την ικανότητα των υποδοχέων GLP-1 να δεσμεύουν τη GLP-1, ούτε τον τρόπο με τον οποίο η ορμόνη σηματοδοτεί μέσω του υποδοχέα. Αυτό υποδηλώνει ότι η αντίσταση στη GLP-1 εμφανίζεται περαιτέρω κατάντη.
Τα αποτελέσματα μπορεί να διαφέρουν
Για να διαπιστωθεί αν η αντίσταση στη GLP-1 μεταφράζεται σε θεραπευτικές διαφορές, οι ερευνητές εξέτασαν δεδομένα από αρκετές κλινικές δοκιμές αγωνιστών των υποδοχέων GLP-1 σε άτομα με διαβήτη. Σε μια μετα-ανάλυση τριών δοκιμών, με συνολικά 1.119 συμμετέχοντες, εκείνοι με παραλλαγές PAM ήταν λιγότερο ανταποκρινόμενοι στα φάρμακα και λιγότερο επιτυχημένοι στη μείωση της HbA1c, ενός μέτρου των μέσων επιπέδων σακχάρου στο αίμα. Περίπου το ένα τέταρτο των μη φορέων πέτυχε τον συνιστώμενο στόχο HbA1c μετά από έξι μήνες θεραπείας, σε σύγκριση με 11,5% των συμμετεχόντων με την παραλλαγή p.S539W και 18,5% των συμμετεχόντων με την παραλλαγή p.D563G.
Οι συμμετέχοντες με τις παραλλαγές δεν ανταποκρίθηκαν διαφορετικά σε άλλες κοινές θεραπείες για τον διαβήτη, συμπεριλαμβανομένων των σουλφονυλουριών, της μετφορμίνης και των DPP-4i.
«Αυτό που ήταν πραγματικά εντυπωσιακό ήταν ότι δεν είδαμε καμία επίδραση από το αν έχετε μια παραλλαγή στην ανταπόκρισή σας σε άλλους τύπους φαρμάκων για τον διαβήτη», δήλωσε η Gloyn. «Μπορούμε να δούμε πολύ καθαρά ότι αυτό είναι ειδικό για φάρμακα που δρουν μέσω της φαρμακολογίας του υποδοχέα GLP-1».
Σε δύο άλλες κλινικές δοκιμές, που χρηματοδοτήθηκαν από φαρμακευτικές εταιρείες και δεν συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση λόγω μεθοδολογικών διαφορών, οι ανταποκρίσεις στα φάρμακα ήταν παρόμοιες μεταξύ φορέων και μη φορέων. Αυτές οι δοκιμές χρησιμοποίησαν αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 μεγαλύτερης διάρκειας δράσης, δήλωσε η Gloyn, οι οποίοι μπορεί να βοηθήσουν στην αντιμετώπιση της αντίστασης στη GLP-1.
Ένα σύνθετο παζλ
Η ομάδα της Gloyn παρατήρησε για πρώτη φορά την αντίσταση στη GLP-1 πριν από σχεδόν 10 χρόνια, πριν από την έκρηξη του ενδιαφέροντος για τους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 ως φάρμακα απώλειας βάρους. Μόνο δύο από τις κλινικές δοκιμές που αναλύθηκαν στη μελέτη παρείχαν δεδομένα βάρους, τα οποία δεν έδειξαν διαφορά στην απώλεια βάρους μεταξύ εκείνων με και χωρίς παραλλαγές PAM, αλλά τα δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα για να είναι οριστικά, δήλωσε η Gloyn.
Πιθανότατα υπάρχει ένας θησαυρός κλινικών δεδομένων για το πώς η γενετική επηρεάζει διάφορες ανταποκρίσεις στους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους, αν και αυτά τα δεδομένα ήταν δύσκολο να αποκτηθούν.
«Είναι πολύ συνηθισμένο οι φαρμακευτικές εταιρείες να συλλέγουν γενετικά δεδομένα από τους συμμετέχοντες τους», δήλωσε. «Για τα νεότερα φάρμακα GLP-1, θα ήταν χρήσιμο να εξεταστεί αν υπάρχουν γενετικές παραλλαγές, όπως οι παραλλαγές στο PAM, που εξηγούν τους μη ανταποκρινόμενους στα φάρμακά τους».
Προς το παρόν, ο μηχανισμός που οδηγεί στην αντίσταση στη GLP-1 παραμένει άγνωστος, αλλά είναι πιθανό να είναι πολύπλοκος και πολυπαραγοντικός, δήλωσε η Gloyn. Παρομοίασε το φαινόμενο με την αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία εξακολουθεί να μην είναι πλήρως κατανοητή δεκαετίες μετά την ανακάλυψή της. Παρόλα αυτά, οι επιστήμονες έχουν βρει τρόπους να θεραπεύουν την αντίσταση στην ινσουλίνη.
«Υπάρχει μια ολόκληρη κατηγορία φαρμάκων που είναι ευαισθητοποιητές της ινσουλίνης, οπότε ίσως μπορούμε να αναπτύξουμε φάρμακα που θα επιτρέψουν στους ανθρώπους να ευαισθητοποιηθούν στις GLP-1 ή να βρούμε σκευάσματα GLP-1, όπως οι εκδόσεις μεγαλύτερης διάρκειας δράσης, που να αποφεύγουν την αντίσταση στη GLP-1», δήλωσε.
Περισσότερες πληροφορίες: Mahesh M. Umapathysivam et al, Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists, Genome Medicine (2026). DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0.
