Για δεκαετίες, οι ερευνητές που μελετούν τη μυοτονική δυστροφία τύπου 1 (DM1) επικεντρώνονταν στη γενετική αιτία της νόσου: μια μετάλλαξη που παράγει μια τοξική μορφή RNA, διαταράσσοντας τη φυσιολογική επεξεργασία χιλιάδων γενετικών μηνυμάτων μέσα στα κύτταρα. Αν και οι επιστήμονες γνώριζαν ότι αυτή η εκτεταμένη διαταραχή συμβάλλει στη νόσο, παρέμενε ασαφές ποιες αλλαγές ευθύνονται περισσότερο για την προοδευτική μυϊκή αδυναμία και ατροφία που βιώνουν τα άτομα με DM1.
Τώρα, μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature Communications υποδηλώνει ότι ένα χαρακτηριστικό σύμπτωμα της νόσου – η μυϊκή δυσκαμψία, γνωστή ως μυοτονία – μπορεί να διαδραματίζει πολύ μεγαλύτερο ρόλο στην πρόκληση μυϊκής βλάβης από ό,τι είχε αναγνωριστεί μέχρι σήμερα.
«Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η μυοτονία δεν είναι απλώς ένα δυσάρεστο σύμπτωμα που βιώνουν οι άνθρωποι», δήλωσε ο John Lueck, αναπληρωτής καθηγητής φαρμακολογίας και φυσιολογίας στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Ρότσεστερ και ανώτερος συγγραφέας της μελέτης. «Φαίνεται να ενισχύει τις επιβλαβείς επιπτώσεις της νόσου στους μύες. Όταν εξαλείψαμε τη μυοτονία στο μοντέλο μας με ποντίκια, δεν βελτιώσαμε απλώς τη μυϊκή χαλάρωση – είδαμε συνολικά υγιέστερους μύες».
Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι θεραπείες που στοχεύουν στη μείωση της μυοτονίας θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη διατήρηση της μυϊκής λειτουργίας, συμπληρώνοντας παράλληλα τις αναδυόμενες θεραπείες που σχεδιάζονται για την αντιμετώπιση της υποκείμενης γενετικής αιτίας της νόσου.
Μια νόσος που προκαλείται από τοξικό RNA
Η DM1 είναι η πιο κοινή μορφή μυϊκής δυστροφίας στους ενήλικες. Η κληρονομική διαταραχή προκαλεί προοδευτική μυϊκή αδυναμία, μυϊκή ατροφία, αργή χαλάρωση μετά από μυϊκή σύσπαση, διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, καταρράκτη, υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας και μια σειρά άλλων συμπτωμάτων.
Η νόσος ξεκινά με μια μη φυσιολογική επέκταση επαναλαμβανόμενων τμημάτων DNA στο γονίδιο DMPK. Αντί να παράγει μια ελαττωματική πρωτεΐνη, αυτή η μετάλλαξη δημιουργεί ένα τοξικό μόριο RNA που παγιδεύει πρωτεΐνες απαραίτητες για τη σωστή επεξεργασία των γενετικών οδηγιών. Ως αποτέλεσμα, εκατοντάδες έως χιλιάδες γονίδια υφίστανται εσφαλμένο «μάτισμα» (splicing), παράγοντας μη φυσιολογικές πρωτεΐνες σε όλο το σώμα. Δεκαετίες έρευνας με επικεφαλής τον νευρολόγο Charles Thornton, του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου του Ρότσεστερ, συν-συγγραφέα της μελέτης, βοήθησαν στην τεκμηρίωση του τρόπου με τον οποίο αυτό το τοξικό RNA διαταράσσει το φυσιολογικό μάτισμα του RNA και προκαλεί τη νόσο.
Ένα από τα σημαντικότερα γονίδια που επηρεάζονται εκφράζει ένα κανάλι χλωρίου που βοηθά τους μύες να χαλαρώνουν μετά τη σύσπαση. Όταν αυτό το κανάλι διαταράσσεται, οι μύες καθίστανται ηλεκτρικά υπερδραστήριοι, παράγοντας την καθυστερημένη χαλάρωση που είναι γνωστή ως μυοτονία.
Πέρα από την υποκείμενη αιτία
Η περισσότερη έρευνα έχει επικεντρωθεί στην εξάλειψη του ίδιου του τοξικού RNA, με αρκετές θεραπείες που στοχεύουν το RNA να προχωρούν πλέον προς κλινική εφαρμογή. Ωστόσο, ο Lueck και οι συνεργάτες του ήθελαν να απαντήσουν σε ένα διαφορετικό ερώτημα: Μόλις αναπτυχθεί η μυοτονία, απλώς αντανακλά τη νόσο ή επιδεινώνει ενεργά τη μυϊκή βλάβη;
Προηγούμενη εργασία της ομάδας του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου του Ρότσεστερ είχε υποδείξει την απάντηση. Βρήκαν ότι όταν η μυοτονία εμφανιζόταν παράλληλα με ένα άλλο ελάττωμα στο μάτισμα που επηρεάζει τα κανάλια ασβεστίου, η μυϊκή νόσος γινόταν δραματικά χειρότερη σε ποντίκια. Η θεραπεία αυτών των ποντικών με φάρμακα που αποκλείουν τα κανάλια ασβεστίου ανέστρεψε πολλές από τις επιπτώσεις. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η μυϊκή υπερδιεγερσιμότητα μπορεί να συμβάλλει άμεσα στη μυϊκή εκφύλιση.
«Περάσαμε χρόνια προσπαθώντας να κατανοήσουμε ποιες από τις πολλές αλλαγές στο μάτισμα έχουν πραγματικά τη μεγαλύτερη σημασία», δήλωσε ο Lueck. «Αυτή η μελέτη μας επέτρεψε να απομονώσουμε μία από αυτές τις αλλαγές και να ρωτήσουμε τι συμβαίνει όταν εξαλείφεις μόνιμα τη μυοτονία, αφήνοντας την υποκείμενη νοσογόνο διαδικασία στη θέση της».
Μειώνοντας την «ένταση» της νόσου
Για να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα, οι ερευνητές διόρθωσαν γενετικά ένα μόνο κρίσιμο τμήμα του γονιδίου του καναλιού χλωρίου σε ένα μοντέλο ποντικού με DM1. Οι ερευνητές περίμεναν να μειώσουν τη μυϊκή δυσκαμψία. Αντίθετα, είδαν βελτιώσεις σε ολόκληρο τον μυ.
Τα ποντίκια δεν ανέπτυξαν πλέον μυϊκή δυσκαμψία, αλλά παρουσίασαν επίσης μεγαλύτερη μυϊκή δύναμη, υγιέστερο μυϊκό ιστό στο μικροσκόπιο και εκτεταμένες βελτιώσεις στην μη φυσιολογική γονιδιακή έκφραση και στο μάτισμα του RNA. Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η μυοτονία μπορεί να λειτουργεί ως ένας «ρυθμιστής έντασης» της νόσου, όπως τον περιγράφει ο Lueck.
«Το τοξικό RNA εξακολουθεί να υπάρχει», δήλωσε. «Αλλά η μυοτονία φαίνεται να ανεβάζει την ένταση της βλάβης που συμβαίνει στους μύες. Όταν μειώσαμε τη μυοτονία, πολλές πτυχές της μυϊκής υγείας βελτιώθηκαν, ακόμη κι αν δεν είχαμε διορθώσει την αρχική γενετική μετάλλαξη».
Επιπτώσεις για μελλοντικές θεραπείες
Τα ευρήματα θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον τρόπο με τον οποίο οι ερευνητές σκέφτονται τη θεραπεία της DM1. Αρκετές πειραματικές θεραπείες που βρίσκονται επί του παρόντος υπό ανάπτυξη έχουν σχεδιαστεί για να εξαλείψουν το τοξικό RNA που προκαλεί τη νόσο. Οι ερευνητές χρησιμοποιούν εδώ και καιρό τη βελτίωση της μυοτονίας ως πρώιμο σημάδι ότι αυτές οι θεραπείες λειτουργούν, επειδή το κανάλι χλωρίου είναι ιδιαίτερα ευαίσθητο στη διόρθωση.
Η νέα μελέτη υποδηλώνει ότι η μείωση της μυοτονίας μπορεί από μόνη της να συμβάλλει σημαντικά στη βελτίωση της μυϊκής υγείας. Με άλλα λόγια, η θεραπεία της μυοτονίας μπορεί να κάνει περισσότερα από το να ανακουφίζει από τη δυσκαμψία – μπορεί στην πραγματικότητα να βοηθήσει στην επιβράδυνση ή τη μείωση της μυϊκής βλάβης που προκαλείται από τη νόσο.
Παράλληλα, τα υπάρχοντα φάρμακα που μειώνουν τη μυοτονία – συμπεριλαμβανομένων φαρμάκων όπως η μεξιλετίνη και η ρανολαζίνη – μπορεί να αξίζουν ανανεωμένης προσοχής. Αν και αυτά τα φάρμακα μπορούν να βελτιώσουν τη μυϊκή δυσκαμψία, οι παρενέργειες συχνά περιορίζουν τη μακροχρόνια χρήση τους, και πολλά άτομα με DM1 δεν τα λαμβάνουν ποτέ.
«Εάν μπορέσουμε να αναπτύξουμε ασφαλέστερα, καλύτερα ανεκτά φάρμακα κατά της μυοτονίας, θα μπορούσαν να αποτελέσουν ένα σημαντικό συμπλήρωμα στις θεραπείες που βασίζονται στο RNA – ή να προσφέρουν ουσιαστικό όφελος σε ασθενείς που δεν έχουν πρόσβαση σε αυτές τις προηγμένες θεραπείες», δήλωσε ο Lueck.
