Σεμαγλουτίδη: Το φάρμακο για την παχυσαρκία που “αλλάζει το παιγνίδι”

Στις 4 Ιουνίου 2021, ο FDA ανακοίνωσε τη έγκριση του Wegovy, ενός ενέσιμου φαρμάκου με τη δραστική ουσία σεμαγλουτίδη που λαμβάνεται μία φορά την εβδομάδα και μειώνει το βάρος σε παχύσαρκα άτομα. Το Wegovy έλαβε την σημαντική προσοχή των μέσων ενημέρωσης, και δικαιολογημένα.

Στη σχετική κλινική δοκιμή, οι συμμετέχοντες που έλαβαν τη σεμαγλουτίδη (semaglutide) έχασαν, κατά μέσο όρο, το 15% του σωματικού τους βάρους. Για παράδειγμα, μια συμμετέχουσα, η Qiana Mosely έχασε σχεδόν 20 κιλά, αναφέρει δημοσίευμα των The New York Times. Όταν όμως τελείωσε η κλινική δοκιμή, το βάρος της άρχισε να αυξάνεται. Η Mosely πέρασε χρόνια προσπαθώντας να χάσει βάρος με δίαιτες και φάρμακα αλλά χωρίς αποτέλεσμα. Στη συνέχεια συμμετείχε στη δοκιμή της σεμαγλουτίδης και έχασε περίπου το 15% του βάρους της. Δεν ήξερε κατά τη διάρκεια της μελέτης αν έπαιρνε το φάρμακο ή το εικονικό σκεύασμα. Παρόλο που προσπαθούσε να τρώει καλά και να γυμνάζεται, το βάρος της “έπεφτε πολύ γρήγορα”, και έτσι υπέθεσε ότι ήταν στην κατηγορία του φαρμάκου. 

Σημαντική απώλεια κιλών

Για πρώτη φορά, ένα φάρμακο έχει αποδειχθεί τόσο αποτελεσματικό κατά της παχυσαρκίας, ενώ οι διαβητικοί ασθενείς βελτιώνουν την κατάστασή τους. Η σεμαγλουτίδη, που παράγεται από τη δανέζικη φαρμακοβιομηχανία Novo Nordisk, κυκλοφόρησε αρχικά ως θεραπεία για το διαβήτη τύπου 2. Στη κλινική δοκιμή που δημοσιεύτηκε στο New England Journal of Medicine, τον Μάρτιο του 2021, ερευνητές από το Πανεπιστήμιο Northwestern, στο Σικάγο, τέσταραν, τη σεμαγλουτίδη σε μια  υψηλότερη εβδομαδιαία από τη συνήθη δόση, χορηγώντας 2,4 mg, ως φάρμακο κατά της παχυσαρκίας. Σχεδόν 2.000 συμμετέχοντες, σε 129 κέντρα 16 χωρών, έκαναν εβδομαδιαίες ενέσεις με σεμαγλουτίδη ή εικονικό σκεύασμα για 68 εβδομάδες. Ήταν παχύσαρκοι με δείκτη μάζας σώματος πάνω από 30 ή πάνω από 27 για όσους είχαν υποκείμενες νόσους όπως είναι ο διαβήτης. Όσοι έλαβαν το φάρμακο έχασαν κατά μέσο όρο 15,3 κιλά σε σύγκριση με 2,6 κιλά μεταξύ εκείνων που έλαβαν το εικονικό σκεύασμα. Επίσης, η σεμαγλουτίδη συσχετίστηκε με μεγαλύτερες μειώσεις στην περίμετρο της μέσης, -13,5 εκατοστά με τη σεμαγλουτίδη έναντι -4,1 εκατοστά με το εικονικό σκεύασμα. Ο διαβήτης και ο προδιαβήτης βελτιώθηκαν σε πολλούς συμμετέχοντες. 

Αυτά τα αποτελέσματα υπερβαίνουν κατά πολύ την απώλεια βάρους που παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές άλλων φαρμάκων για την παχυσαρκία. Το φάρμακο “αλλάζει το παιχνίδι”, δήλωσε ο Δρ. Robert F. Kushner, ερευνητής παχυσαρκίας στο Northwestern University Feinberg School of Medicine, ο οποίος ηγήθηκε της μελέτης και είναι, επί πληρωμή, σύμβουλος της Novo Nordisk. “Αυτή είναι η αρχή μιας νέας εποχής αποτελεσματικών θεραπειών για την παχυσαρκία”. Και συμπλήρωσε ότι η μελέτη επιβεβαιώνει αυτό που είναι ήδη γνωστό: η δύναμη της θέλησης δεν είναι αρκετή για να χάσει κάποιος βάρος. Στη νέα δοκιμή, οι συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό σκεύασμα και συμβουλές διατροφής και άσκησης δεν μπόρεσαν να δουν σημαντική διαφορά στα κιλά τους.

Οι γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, διάρροια, έμετος και δυσκοιλιότητα) ήταν οι πιο συχνά αναφερόμενες παρενέργειες και εμφανίστηκαν σε περισσότερους συμμετέχοντες που έλαβαν σεμαγλουτίδη από εκείνους που έλαβαν το εικονικό σκεύαασμα (74,2% έναντι 47,9%). Ο Δρ. Clifford Rosen, του ερευνητικού ινστιτούτου Maine Medical Center, ο οποίος δεν συμμετείχε στη δοκιμή αλλά ήταν συν-συγγραφέας του editorial της μελέτης είπε: “Νομίζω ότι έχει τεράστιες δυνατότητες για απώλεια βάρους. Τα γαστρεντερικά συμπτώματα μεταξύ των συμμετεχόντων ήταν πραγματικά οριακά -τίποτα όπως με τα φάρμακα απώλειας βάρους στο παρελθόν”. Διαταραχές που σχετίζονται με τη χοληδόχο κύστη (κυρίως χολολιθίαση) αναφέρθηκαν στο 2,6% και 1,2% των συμμετεχόντων στις ομάδες της σεμαγλουτίδης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Οξεία παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε σε τρεις συμμετέχοντες στην ομάδα της σεμαγλουτίδης (ένας συμμετέχων είχε ιστορικό οξείας παγκρεατίτιδας και οι άλλοι δύο είχαν χολόλιθους και παγκρεατίτιδα). Δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των ομάδων στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνων.

Για δεκαετίες, οι επιστήμονες ψάχνουν τρόπους να βοηθήσουν έναν αυξανόμενο αριθμό ανθρώπων που αγωνίζονται με την παχυσαρκία αλλά οι παρενέργειες περιορίζουν τη χρήση τους. Η πιο αποτελεσματική ουσία μέχρι πρόσφατα ήταν η φαιντερμίνη (phentermine), το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε από τον FDA κατά της παχυσαρκίας το 1959, το οποίο επιφέρει 7,5% απώλεια βάρους, κατά μέσο όρο, αλλά μπορεί να ληφθεί  για μικρό χρονικό διάστημα. Επί του παρόντος, υπάρχουν 10 εγκεκριμένα από τον FDA φάρμακα κατά της παχυσαρκίας στις ΗΠΑ αλλά η πιο αποτελεσματική θεραπεία είναι η βαριατρική χειρουργική, η οποία βοηθά τους ανθρώπους να χάσουν κατά μέσο όρο το 25-30 % του σωματικού βάρους, σύμφωνα με τον Δρ. Louis Aronne, ερευνητή παχυσαρκίας από το Weill Cornell Medicine στη Νέα Υόρκη, ο οποίος συμβουλεύει τη Novo Nordisk και μελετά το σεμαγλουτίδη. Η χειρουργική επέμβαση αλλοιώνει οριστικά το πεπτικό σύστημα. Μόνο το 1% αυτών που πληρούν τις προϋποθέσεις περνούν από τη διαδικασία. Αντίθετα, οι περισσότεροι παχύσαρκοι δοκιμάζουν τη μια δίαιτα μετά την άλλη με απογοητευτικά αποτελέσματα.

Ινκρετίνες και όρεξη

Το έντερο παράγει δεκάδες ορμόνες και πολλές από αυτές ταξιδεύουν στους υποδοχείς του εγκεφάλου όπου είτε περιορίζουν την όρεξη είτε τη διεγείρουν. Η σεμαγλουτίδη είναι η συνθετική εκδοχή μιας φυσικής ορμόνης που παράγεται στο έντερο μετά την κατανάλωση της τροφής και ανήκει στις ινκρετίνες, της GLP-1. Η GLP-1 έχει πολλαπλές επιδράσεις, όπως είναι η αύξηση της απελευθέρωσης της ινσουλίνης από το πάγκρεας, η επιβράδυνση της εκκένωσης του στομάχου και η στόχευση υποδοχέων στον εγκέφαλο που προκαλούν μείωση της όρεξης.  Η GLP-1 παράγεται επίσης στον εγκέφαλο και μεσολαβεί στην επικοινωνία των νευρώνων σε περιοχές που όχι μόνο ελέγχουν την πείνα αλλά και τις ηδονικές ανταμοιβές. 

Οι ινκρετίνες είναι δύο: το Εξαρτώμενο από Γλυκόζη Ινσουλινότροπο Πολυπεπτίδιο (GIP) και το Παρόμοιο με το Γλουκαγόνο Πεπτίδιο-1 (GLP-1). Είναι υπεύθυνες για το 50-70% της μεταγευματικής έκκρισης ινσουλίνης σε υγιείς ενήλικες. Αλλά επειδή η συμβολή τους στη συνολική έκκριση ινσουλίνης στους διαβητικούς τύπου 2 είναι κάτω από το 20%, αναπτύχθηκαν δύο ειδών θεραπείες για το διαβήτη που βασίζονται στην αύξηση της δράσης των ινκρετινών:

  • Η πρώτη θεραπεία λειτουργεί με φάρμακα που εμποδίζουν ένα ένζυμο που ονομάζεται DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) το οποίο αποδομεί γρήγορα την GLP-1. Τα φάρμακα αυτά ονομάζονται αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4).
  • Η δεύτερη θεραπεία, στην οποία ανήκει η σεμαγλουτίδη, λειτουργεί με φάρμακα που είναι συνθετικές ορμόνες και ενεργοποιούν τους υποδοχείς της GLP-1, δηλαδή μιμούνται τη δράση της φυσικής GLP-1. Τα φάρμακα αυτά ονομάζονται ανάλογα της GLP-1 ή αγωνιστές υποδοχέα πεπτιδίου-1 που μοιάζουν με γλυκαγόνη (GLP-1RA). Σ’ αυτά τα φάρμακα υπάρχει μια αλλαγή σε ένα αμινοξύ στην πεπτιδική αλυσίδα της συνθετικής ορμόνης με αποτέλεσμα να αντιστέκονται στην αποδόμηση από το ένζυμο DPP-4. Με λίγα λόγια, η σεμαγλουτίδη δρα σαν την ινγκρετίνη GLP-1. Η βιοδιαθεσιμότητα των αναλόγων της GLP-1, όταν χορηγούνται από το στόμα είναι πολύ χαμηλή και έτσι, για να αποφευχθεί η υποβάθμισή τους, το ενεργό μόριο πρέπει να προστατευθεί.

Επειδή αυξάνει την ινσουλίνη και μειώνει τον έλεγχο των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα, η σεμαγλουτίδη είναι ένα αντιδιαβητικό φάρμακο (πωλείται με τις εμπορικές ονομασίες Ozempic, Wegovy και Rybelsus) όπως και τα άλλα ανάλογα της GLP-1. Τα φάρμακα αυτά έχουν την ικανότητα να μειώνουν το σωματικό βάρος, ωστόσο σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που περιέλαβαν διαβητικά άτομα τύπου 2, η σεμαγλουτίδη είχε ως αποτέλεσμα έως και 3 φορές μεγαλύτερη απώλεια βάρους σε σύγκριση με άλλα ανάλογα της GLP-1, κάτι πρωτοφανές.

Η σεμαγλουτίδη δρα στα κέντρα όρεξης του εγκεφάλου, προκαλώντας αίσθημα κορεσμού. Έχει άμεση πρόσβαση στο στέλεχος του εγκεφάλου, στον πυρήνα του διαφράγματος (septal nucleus) και στον υποθάλαμο του εγκεφάλου. Ο ακριβής τρόπος δράσης του φαρμάκου για τη μείωση του βάρους είναι ακόμη άγνωστος, εν μέρει επειδή οι επιστήμονες δεν καταλαβαίνουν ακριβώς πώς λειτουργεί η όρεξη. Αρχικά, η μείωση του βάρους των αναλόγων της GLP-1 θεωρήθηκε απλή: καθυστερούν την εκκένωση του στομάχου, κάνοντας τους ανθρώπους να αισθάνονται πιο γεμάτοι μετά τα γεύματα. Αλλά φαίνεται πως αυτά τα φάρμακα αλλάζουν τη χημεία του εγκεφάλου έτσι ώστε ο εγκέφαλος να πιστεύει ότι πρέπει να υπάρχουν χαμηλότερα επίπεδα λίπους στο σώμα. Οι άνθρωποι που λαμβάνουν σεμαγλουτίδη αισθάνονται όχι μόνο πιο χορτάτοι αλλά παρασύρονται λιγότερο από δελεαστικά, πλούσια σε θερμίδες τρόφιμα. Επιπλέον, μειώνεται η επιθυμία για συμμετοχή τους σε ένα ευρύ φάσμα συμπεριφορών που τροφοδοτούνται από την ντοπαμίνη, συμπεριλαμβανομένης της κατανάλωσης αλκοόλ και επιθυμίας λιανικών αγορών. Σύμφωνα με μια μελέτη σε ποντίκια η σεμαγλουτίδη επηρεάζει τη δραστηριότητα των νευρικών οδών που εμπλέκονται στην πρόσληψη τροφής, την ανταμοιβή και την δαπάνη των θερμίδων. Επηρέασε την κατανάλωση τροφίμων μετατοπίζοντας τις προτιμήσεις των τρωκτικών μακριά από τη σοκολάτα, κάτι που παρατηρήθηκε επίσης σε αρουραίους που λάμβαναν ένα άλλο ανάλογο της GLP-1, την λιραγλουτίδη, επηρεάζοντας προφανώς το σύστημα ανταμοιβής.

Σημειωτέον ότι για τη θεραπεία της παχυσαρκίας, η σεμαγλουτίδη έχει εγκριθεί μόνο όταν η παχυσαρκία προκαλείται από ορισμένες, σπάνιες γενετικές καταστάσεις. Άλλα φάρμακα όπως η μετφορμίνη, η ζονισαμίδη και άλλοι ανταγωνιστές υποδοχέων της GLP-1, που συνήθως χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του διαβήτη, συχνά συνταγογραφούνται «off label» και κατά την κρίση του γιατρού για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.

Η σεμαγλουτίδη δεν είναι φτηνό φάρμακο. Η χαμηλότερη δόση που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη 1,2 mg (σταδιακά αυξάνεται η δοσολογία μέχρι τα 2,4 mg) έχει μια μέση λιανική τιμή γύρω στα 1.000 δολάρια το μήνα. Οι κλινικά χρήσιμες δόσεις μπορεί να κάνουν κάποιον να αισθάνεται άρρωστος αλλά αυτό μπορεί να αντιμετωπιστεί ξεκινώντας με μια χαμηλή δόση που σταδιακά αυξάνει καθώς ο οργανισμός συνηθίζει το φάρμακο. Η υψηλή δοσολογία του φαρμάκου είναι άγνωστο αν έχει σοβαρές μακροπρόθεσμες παρενέργειες. Αναμένεται ότι οι ασθενείς θα πρέπει να το παίρνουν μια ζωή για να αποτρέψουν να επανέλθει το χαμένο βάρος. Το φάρμακο μειώνει το σωματικό βάρος μόνο για όσο διάστημα λαμβάνεται. Άρα δεν είναι το απόλυτο όνειρο, αλλά είναι μια ευοίωνη νέα πραγματικότητα για άτομα με παχυσαρκία. Πάντως, στη φαρμακοβιομηχανία σκέφτονται ήδη την τελική θεραπεία της απώλειας βάρους: ένα φάρμακο που μειώνει μια για πάνα το setpoint -την ποσότητα των λιποαποθηκών που ο εγκέφαλος θεωρεί σωστή για το σώμα- και έτσι δεν θα χρειάζεται να λαμβάνεται για μια ζωή.

Δείτε επίσης