Ινκρετίνες (GLP-1 και GIP): Ο ρόλος τους στο διαβήτη τύπου 2

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 είναι μια μεταβολική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από παρατεταμένη άνοδο της γλυκόζης στο αίμα, κάτι που προκαλείται από ένα συνδυασμό υποκείμενων ανωμαλιών. Οι βασικές διαταραχές στο διαβήτη τύπου 2 είναι η αντίσταση της ινσουλίνης στους μυς και το συκώτι καθώς και η μειωμένη έκκριση ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος. Επίσης, συχνά οι διαβητικοί τύπου 2 έχουν υψηλότερα επίπεδα γλυκαγόνης, μιας ορμόνης που έχει αντίθετη δράση από αυτή της ινσουλίνης, αυξάνοντας τη γλυκόζη στο αίμα.

Το 1932, ο Βέλγος φυσιολόγος Jean La Barre χρησιμοποίησε τη λέξη ινκρετίνη για μια ορμόνη του εντέρου, η οποία διεγείρει το πάγκρεας προκειμένου να απελευθερώσει ινσουλίνη. Πρότεινε επίσης ότι τέτοιες ορμόνες θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη, όπου ο ρόλος της ινσουλίνης είναι μειωμένος.

Οι ινκρετίνες είναι ορμόνες που εκκρίνονται από το λεπτό έντερο στην κυκλοφορία του αίματος λίγα λεπτά αφότου καταναλώσουμε φαγητό και ιδιαίτερα υδατάνθρακες και λίπη (1). To αποτέλεσμα είναι να μειώνονται τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Αυτό συμβαίνει επειδή οι ινκρετίνες αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης η οποία βάζει τη γλυκόζη μέσα στα μυϊκά και τα ηπατικά κύτταρα. Το σημαντικό είναι ότι οι ινκρετίνες προκαλούν αύξηση της ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος μετά το φαγητό, πριν ακόμα αυξηθούν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.

 GIP και GLP-1

Οι ινκρετίνες είναι δύο μικρά πεπτίδια που προέρχονται από το έντερο και λειτουργούν ως ορμόνες:

  1. Το GIP (gastric inhibitory polypeptide, το οποίο αργότερα μετονομάστηκε σε glucose-dependent insulinotropic polypeptide) και στα ελληνικά ονομάζεται Εξαρτώμενο από Γλυκόζη Ινσουλινότροπο Πολυπεπτίδιο.
  2. Το GLP-1 (glucagon-like peptide-1) το οποίο στα ελληνικά ονομάζεται Παρόμοιο με το Γλουκαγόνο Πεπτίδιο-1 (2).

Μια μελέτη βρήκε ότι ως απόκριση στην από του στόματος λήψη 50 γραμμαρίων γλυκόζης, το GIP είναι υπεύθυνο κατά 44% για την άνοδο της ινσουλίνης στο αίμα, το GLP-1 για το 22% αυτής της ανόδου και η γλυκόζη για το 33%. To GLP-1 επηρεάζει επίσης την έκκριση της γλυκαγόνης. Περιέργως, η έκκριση ινσουλίνης στο αίμα λόγω των ινκρετινών είναι δύο έως τρεις φορές υψηλότερη όταν δίνεται η γλυκόζη από το στόμα, σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση, κάτι που αναφέρεται ως φαινόμενο ινκρετίνης. Να σημειωθεί ότι και άλλες γαστρεντερικές ορμόνες, πέρα από τις ινκρετίνες, διεγείρουν την ινσουλίνη, όπως για παράδειγμα η γαστρίνη η οποία ρυθμίζει την έκκριση του γαστρικού υγρού.

Ενώ οι ινκρετίνες είναι υπεύθυνες για το 50-70% της έκκρισης ινσουλίνης μετά από ένα γεύμα στους υγιείς ενήλικες, η εικόνα στους διαβητικούς τύπου 2 είναι πολύ διαφορετική. Η ενίσχυσης της έκκρισης ινσουλίνης μετά από ένα γεύμα χάνεται σε μεγάλο βαθμό στους διαβητικούς και αυτός είναι ένας από τους κύριους μηχανισμούς πίσω από αυτή την ασθένεια. Στους διαβητικούς τύπου 2, το ποσοστό έκκρισης της ινσουλίνης μετά από ένα γεύμα λόγω των ινκρετινών είναι κάτω από το 20%. Πιο συγκεκριμένα, η επίδραση του GIP στην έκκριση της ινσουλίνης χάνεται σχεδόν εντελώς για πολλούς διαβητικούς τύπου 2 ενώ η έκκριση του GLP-1 μπορεί να μην διαφέρει από τα υγιή άτομα. 

Επειδή οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις των κυκλοφορούντων ινκρετινών στο αίμα των διαβητικών έχουν ως αποτέλεσμα να μειώνεται η έκκριση ινσουλίνης και να αυξάνεται η έκκριση γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά κύτταρα -ένας πολύ κακός συνδυασμός για τους διαβητικούς τύπου 2- οι φαρμακευτικές εταιρείες σκέφτηκαν να αναπτύξουν θεραπείες που βασίζονται στην ενίσχυση της δράσης των ινκρετινών.

Ο ρόλος των ινκρετινών

Τα βασικά παθοφυσιολογικά ελαττώματα που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της υπεργλυκαιμίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 περιλαμβάνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη στους μυς και στο ήπαρ και την μειωμένη έκκριση ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος. Αλλά υπάρχουν και άλλες διαταραχές, όπως η επιταχυνόμενη λιπόλυση στα λιποκύτταρα, η υπερβολική έκκριση γλυκαγόνης λόγω δυσλειτουργίας των άλφα κυττάρων του παγκρέατος και η αντίσταση της ινσουλίνης στον εγκέφαλο.

Μαζί με τα παραπάνω υπάρχει και η μειωμένη δράση των ινκρετινών. Παρότι ο διαβήτης τύπου 2 είναι απίθανο να προκύψει από ανεπαρκή έκκριση ινκρετινών, ωστόσο η ασθένεια αυτή χαρακτηρίζεται από σοβαρά διαταραγμένη ή απουσία της συνολικής δράσης τους. 

Για πολλές δεκαετίες, η ενέσιμη ινσουλίνη ήταν η μόνη θεραπευτική επιλογή για το διαβήτη τύπου 2, μέχρι τη διαθεσιμότητα των σουλφονυλουριών οι οποίες άρχισαν να χορηγούνται από το στόμα στη δεκαετία του 1950. Αυτά τα φάρμακα διεγείρουν τα β-κύτταρα του παγκρέατος να εκκρίνουν ινσουλίνη. Μια εναλλακτική στρατηγική για τη μείωση της γλυκόζης του αίματος είναι η βελτίωση της μυϊκής και ηπατικής ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Την τελευταία 20ετία υπήρξαν σημαντικές εξελίξεις στην θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, όπως π.χ. η μετφορμίνη. Πιο πρόσφατα, η θεραπεία με βάση τις ινκρετίνες ήταν μια απροσδόκητη επιτυχία με την έρευνα να έχει εστιάσει κυρίως στο πεπτίδιο GLP-1.

Οι ινκρετίνες απελευθερώνονται ως απόκριση της κατανάλωσης ορισμένων θρεπτικών συστατικών, ιδιαίτερα της γλυκόζης και των λιπιδίων. Συνδέονται και ενεργοποιούν συγκεκριμένους υποδοχείς οι οποίοι μπορεί να βρίσκονται σε πολλούς ιστούς και όχι μόνο στο πάγκρεας, π.χ. στον λιπώδη ιστό. Αλλά τα πεπτίδια GIP και  GLP-1 αποβάλλονται από τα νεφρά γρήγορα. Ο χρόνος ημιζωής στην κυκλοφορία του αίματος είναι λιγότερος από 2 λεπτά για το GLP-1 και 7-8 λεπτά για το GIP. Αιτία γι’ αυτό είναι ότι ένα ένζυμο που ονομάζεται DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) το οποίο διασπά ταχέως τα δύο πεπτίδια. Σ’ αυτό το ένζυμο εστίασαν οι ιατρικοί ερευνητές για να παράγουν νέα φάρμακα.

Αναστολείς DPP-4 και σεμαγλουτίδη 

Μια κατηγορία νέων φαρμάκων ονομάζονται αναστολείς DPP-4 και εμποδίζουν τη δράστη του ενζύμου DPP-4, αυξάνοντας έτσι το χρόνο παρουσίας των ινκρετινών στο σώμα και βελτιώνοντας την κατάσταση του διαβήτη. 

Είναι συναρπαστικό ότι οι ινκρετίνες φαίνεται να έχουν επιδράσεις, πέραν της μείωσης της γλυκόζης στο αίμα, οι οποίες θα μπορούσαν να μεταφραστούν σε πιθανά καρδιαγγειακά οφέλη. Μπορούν να ασκήσουν διάφορες μεταβολικές επιδράσεις όπως είναι η επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης και η καθυστέρηση της απορρόφησης των θρεπτικών στοιχείων. Επιβραδύνοντας τη γαστρική κένωση, μειώνουν την πρόσληψη της τροφής. Ανεξάρτητα από αυτό, προκαλούν επίσης αίσθημα κορεσμού μετά το γεύμα επιδρώντας στο κέντρο του εγκεφάλου που ρυθμίζει το σωματικό βάρος.

Μελέτες δείχνουν ότι το GLP-1 που απελευθερώνεται μετά από ένα γεύμα μπορεί να επηρεάζει το σωματικό βάρος και την πιθανότητα της παχυσαρκίας. Δεδομένου ότι το GLP-1 μειώνει την όρεξη, εάν το σώμα απελευθερώνει λιγότερη ποσότητα από αυτήν την ορμόνη, μπορεί να κάνει κάποιον να τρώει περισσότερο κατά τη διάρκεια ενός γεύματος ή να κάνει πιο πιθανό το τσιμπολόγημα μεταξύ των γευμάτων.

Αυτό ακριβώς κάνει ένα φάρμακο που ονομάζεται σεμαγλουτίδη και αποτελεί μια συνθετική εκδοχή του GLP-1 που αντιστέκεται στην γρήγορη αποδόμηση από το ένζυμο DPP-4. Η σεμαγλουτίδη δεν ανήκει στους αναστολείς DPP-4, αλλά μιμείται τη δράση της φυσικής GLP-1 και μειώνει όσο κανένα άλλο φάρμακο μέχρι σήμερα το σωματικό βάρος στα παχύσαρκα άτομα. 

Οι πιο κοινές παρενέργειες των νέων φαρμάκων περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο και διάρροια, συμπτώματα που είναι ως επί το πλείστον ήπια, παροδικά και εξαρτώμενα από τη δοσολογία (3). Οι γιατροί λένε ότι με τις ινκρετίνες, βρισκόμαστε αναμφίβολα στην αρχή μιας εντελώς νέας εποχής θεραπειών τόσο για το διαβήτη όσο και για την παχυσαρκία.

Πηγές 

  1. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment.
  2. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1).
  3. Oral GLP1 Analog: Where Does the Tide Go?

Δείτε επίσης