Ινκρετίνες (GLP-1 και GIP): Ο ρόλος τους στο διαβήτη τύπου 2

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 είναι μια μεταβολική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από παρατεταμένη άνοδο της γλυκόζης στο αίμα, κάτι που προκαλείται από ένα συνδυασμό υποκείμενων ανωμαλιών.

Οι βασικές διαταραχές στο διαβήτη τύπου 2 είναι η αντίσταση της ινσουλίνης στους μυς και το συκώτι καθώς και η μειωμένη έκκριση ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος. Επίσης, συχνά οι διαβητικοί τύπου 2 έχουν υψηλότερα επίπεδα γλυκαγόνης, μιας ορμόνης που έχει αντίθετη δράση από την ινσουλίνη, αυξάνοντας τη γλυκόζη στο αίμα.

Το 1932, ο Βέλγος φυσιολόγος Jean La Barre χρησιμοποίησε τη λέξη ινκρετίνη για μια ορμόνη του εντέρου, η οποία διεγείρει το πάγκρεας να απελευθερώσει ινσουλίνη. Πρότεινε επίσης ότι τέτοιες ορμόνες θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη, όπου ο ρόλος της ινσουλίνης είναι μειωμένος.

Οι ινκρετίνες είναι δύο ορμόνες που εκκρίνονται από το λεπτό έντερο στην κυκλοφορία του αίματος λίγα λεπτά αφότου καταναλώσουμε φαγητό και ιδιαίτερα υδατάνθρακες και λίπη. To αποτέλεσμα είναι να μειώνονται τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Αυτό συμβαίνει επειδή οι ινκρετίνες αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης η οποία βάζει τη γλυκόζη μέσα στα μυϊκά κύτταρα και ηπατικά κύτταρα. Δρουν προκαλώντας αύξηση στην ποσότητα της ινσουλίνης που απελευθερώνεται από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος μετά το φαγητό, πριν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα αυξηθούν.

Οι ινκρετίνες είναι μικρά πεπτίδια που προέρχονται από το έντερο: το GIP (gastric inhibitory polypeptide, το οποίο αργότερα μετονομάστηκε σε glucose-dependent insulinotropic polypeptide) και το GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Μια μελέτη βρήκε ότι ως απόκριση σε ένα φορτίο γλυκόζης από του στόματος 50 γραμμαρίων, το GIP είναι υπεύθυνο κατά 44% για την άνοδο της ινσουλίνης, το GLP-1 για το 22% και η γλυκόζη για το 33%. To GLP-1 επηρεάζει επίσης την γλυκαγόνη.

Η έκκριση ινσουλίνης λόγω των ινκρετινών είναι δύο έως τρεις φορές υψηλότερη όταν δίνεται γλυκόζη από το στόμα σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης, κάτι που αναφέρεται ως φαινόμενο ινκρετίνης. Να σημειωθεί ότι αρκετές γαστρεντερικές ορμόνες, πέρα από τις ινκρετίνες, διεγείρουν την ινσουλίνη, όπως για παράδειγμα η γαστρίνη η οποία ρυθμίζει την έκκριση του γαστρικού υγρού.

Ενώ οι ινκρετίνες υπεύθυνες για το 50-70% της έκκρισης ινσουλίνης μετά από ένα γεύμα στους υγιείς ενήλικες, η εικόνα στους διαβητικούς τύπου 2 είναι πολύ διαφορετική. Η ενίσχυσης της έκκρισης ινσουλίνης μετά από ένα γεύμα χάνεται πάρα πολύ και αυτός είναι ένας από τους κύριους μηχανισμούς πίσω το διαβήτη. Στους διαβητικούς τύπου 2 το ποσοστό έκκρισης της ινσουλίνης μετά από ένα γεύμα λόγω ινκρετινών είναι κάτω από το 20%. Να σημειωθεί ότι η επίδραση του GIP στην έκκριση της ινσουλίνης έχει σχεδόν χαθεί εντελώς. Από την άλλη πλευρά, η έκκριση GLP-1 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μπορεί να μην διαφέρει από τα υγιή άτομα. 

Επειδή οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις των κυκλοφορούντων ινκρετινών στο αίμα επιδεινώνουν την έκκριση ινσουλίνης και γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά κύτταρα, έχουν αναπτυχθεί θεραπείες για το διαβήτη που βασίζονται στην ενίσχυση της δράσης των ινκρετινών.

Ο ρόλος των ινκρετινών στο διαβήτη

Τα βασικά παθοφυσιολογικά ελαττώματα που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της υπεργλυκαιμίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 περιλαμβάνουν αντίσταση στην ινσουλίνη στους μυς και στο ήπαρ και μειωμένη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Επίσης, υπάρχουν και άλλες ανωμαλίες που παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του διαβήτη τύπου 2, όπως η επιταχυνόμενη λιπόλυση στα λιποκύτταρα, η μειωμένη δράση των ινκρετινών στο γαστρεντερικό σωλήνα, η υπερβολική έκκριση γλυκαγόνη λόγω δυσλειτουργίας των α-κυττάρων του παγκρέατος και η αντίσταση της ινσουλίνης στον εγκέφαλο. 

Παρότι ο διαβήτης τύπου 2 είναι απίθανο να προκύψει από ανεπαρκή έκκριση ινκρετινών, χαρακτηρίζεται από σοβαρά διαταραγμένη ή απουσία της συνολικής δράσης τους. 

Για πολλές δεκαετίες, η ενέσιμη ινσουλίνη παρέμεινε η μόνη θεραπευτική επιλογή για το διαβήτη τύπου 2, μέχρι τη διαθεσιμότητα των σουλφονυλουριών οι οποίες άρχισαν να χορηγούνται από το στόμα στη δεκαετία του 1950. Αυτά τα φάρμακα διεγείρουν τα β-κύτταρα του παγκρέατος να εκκρίνουν ινσουλίνη. Μια εναλλακτική στρατηγική για τη μείωση της γλυκόζης στο αίμα είναι η βελτίωση της μυϊκής και ηπατικής ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Την τελευταία 20ετία υπήρξαν σημαντικές εξελίξεις στην θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 μεταξύ των οποίων η μετφορμίνη. Τα τελευταία χρόνια, η θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 με βάση τις ινκρετίνες ήταν μια απροσδόκητη επιτυχία. Η έρευνα έχει εστιάσει κυρίως στο πεπτίδιο GLP-1.

Οι ινκρετίνες απελευθερώνονται ως απόκριση της κατάποσης θρεπτικών συστατικών, ιδιαίτερα της γλυκόζης και των λιπιδίων. Οι ορμόνες αυτές συνδέονται και ενεργοποιούν συγκεκριμένους υποδοχείς, που μπορεί να βρίσκονται σε πολλούς ιστούς και όχι μόνο στο πάγκρεας, π.χ. τον λευκό λιπώδη ιστό. Όπως και άλλα μικρά πεπτίδια, το GIP και το GLP-1 αποβάλλονται από τα νεφρά με σπειραματική διήθηση. Ο χρόνος ημιζωής αυτών των ορμονών στην κυκλοφορία του αίματος να είναι μικρός. Και οι δύο εξαλείφονται γρήγορα με τον χρόνο ημιζωής να είναι λιγότερος από 2 λεπτά για το GLP-1 και 7-8 λεπτά για το GIP. Αιτία είναι ότι ένα ένζυμο που ονομάζεται DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) το οποίο διασπά γρήγορα τα δύο πεπτίδια.

Νέα φάρμακα που ονομάζονται αναστολείς DPP-4 εμποδίζουν τη δράστη του ενζύμου DPP-4 αυξάνοντας το χρόνο παρουσίας των ινκρετινών στο σώμα και βελτιώνοντας την κατάσταση του διαβήτη. Οι πιο κοινές παρενέργειες αυτών των φαρμάκων περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο και διάρροια, συμπτώματα που είναι ως επί το πλείστον ήπια, παροδικά και εξαρτώμενα από τη δοσολογία.

Είναι συναρπαστικό ότι οι ινκρετίνες φαίνεται να έχουν επιδράσεις, πέραν της μείωσης της γλυκόζης στο αίμα, οι οποίες θα μπορούσαν να μεταφραστούν σε πιθανά καρδιαγγειακά οφέλη. Οι ινκρετίνες μπορούν να ασκήσουν διάφορες μεταβολικές επιδράσεις όπως είναι η επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης και άρα καθυστέρηση της απορρόφησης των θρεπτικών στοιχείων. Επιβραδύνοντας τη γαστρική κένωση, μειώνουν την πρόσληψη της τροφής. Ανεξάρτητα από αυτό, προκαλούν αίσθημα κορεσμού μετά το γεύμα επιδρώντας στο κέντρο του εγκεφάλου που ρυθμίζει το σωματικό βάρος.

Έχει προταθεί ότι το GLP-1 που απελευθερώνεται μετά από ένα γεύμα μπορεί να επηρεάζει την πιθανότητα παχυσαρκίας. Δεδομένου ότι το GLP-1 μειώνει την όρεξη μετά από ένα γεύμα, εάν το σώμα απελευθερώνει λιγότερη από αυτήν την ορμόνη, τα άτομα μπορεί να τρώνε περισσότερο κατά τη διάρκεια ενός γεύματος και είναι πιο πιθανό να τσιμπολογούν μεταξύ των γευμάτων. Η σεμαγλουτίδη, μια συνθετική εκδοχή του GLP-1 μειώνει όσο κανένα άλλο φάρμακο μέχρι σήμερα το σωματικό βάρος σε παχύσαρκα άτομα. 

Οι γιατροί λένε ότι με τις ινκρετίνες, βρισκόμαστε αναμφίβολα στην αρχή μιας εντελώς νέας εποχής θεραπειών τόσο για το διαβήτη όσο και για την παχυσαρκία.

Δείτε επίσης