ARC Future Fellow, School of Biomedical Sciences, The University of Queensland. Πηγή: The Conversation.
Κάθε τόσο, οι επιστήμονες αναπτύσσουν θεραπείες που καταλήγουν να γίνονται πιο δημοφιλείς για άλλη πάθηση από αυτήν που προορίζονταν αρχικά. Όπως το Viagra που αρχικά δημιουργήθηκε για την υψηλή αρτηριακή πίεση και τώρα χρησιμοποιείται για τη στυτική δυσλειτουργία. Η θαλιδομίδη, μια θεραπεία για την πρωινή ναυτία που τελικά φάνηκε να είναι επικίνδυνη, είναι πλέον πολύτιμη για τον καρκίνο.
Το Ozempic αναπτύχθηκε αρχικά για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, μιας πάθησης που οδηγεί σε υπερβολική γλυκόζη στο αίμα. Αυτό συμβαίνει επειδή το σώμα δεν χρησιμοποιεί αποτελεσματικά την ορμόνη ινσουλίνη. Στη δεκαετία του 1980, τα φάρμακα για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 συχνά οδηγούσαν σε αύξηση του βάρους, και αυτό μπορούσε να επιδεινώσει την κατάσταση -βασική αιτία του διαβήτη τύπου 2 είναι η παχυσαρκία -γιατί οι ασθενείς θα κατέληγαν να χρειάζονται θεραπεία υποκατάστασης ινσουλίνης. Αλλά η κατηγορία των φαρμάκων στην οποία ανήκει το Ozempic και το Wegovy το άλλαξε αυτό.
Τον 19ο αιώνα, ο Γάλλος φυσιολόγος Claude Barnard προσπάθησε να εξηγήσει γιατί μπορούν να υπάρχουν μεγάλες συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα όταν λαμβάνεται από το στόμα, ενώ εάν η γλυκόζη χορηγείται ενδοφλεβίως, μικρές ποσότητες υπερφορτώνουν τα συστήματα του σώματος.
Το 1922 ο Frederick Banting και ο Charles Best ανακάλυψαν την ορμόνη ινσουλίνη, η οποία ελέγχει τη χρήση της γλυκόζης. Αλλά αυτό δεν εξηγούσε τη διαφορά μεταξύ της στοματικής και της ενδοφλέβιας ανοχής της γλυκόζης. Το 1932, ο Βέλγος ο Jean La Barre εντόπισε ότι υπήρχε μια ορμόνη στο γαστρεντερικό σωλήνα που είναι υπεύθυνη για την τόνωση της έκκρισης ινσουλίνης. Ο La Barre την ονόμασε ινκρετίνη, έναν συνδυασμό κατάποσης και σεκρετίνης, και πρότεινε ότι μπορεί να είναι μια θεραπεία για τον διαβήτη τύπου 2.
Στη δεκαετία του 1960, οι ερευνητές έδειξαν ότι η επίδραση της ινκρετίνης ήταν υπεύθυνη για περίπου τα δύο τρίτα της απόκρισης των ανθρώπων στην ινσουλίνη. Στη συνέχεια, νέοι και ευαίσθητοι τρόποι μέτρησης των ορμονών στο αίμα επέτρεψαν στους ερευνητές να δείξουν ότι μια ορμόνη που ονομάζεται GIP (εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο) ήταν, εν μέρει, υπεύθυνη για το φαινόμενο της ινκρετίνης. Αλλά υπήρχε και μια άλλη ορμόνη, η ανακάλυψη της οποίας έπρεπε να περιμένει μέχρι τη δεκαετία του 1980.
Κλωνοποιώντας το γονίδιο GLP-1 (πεπτίδιο 1 που μοιάζει με γλυκαγόνο), η βιοχημικός Svetlana Mojsov έδειξε ότι διεγείρει την παγκρεατική έκκριση ινσουλίνης μόλις στο 1/100 της συγκέντρωσης που απαιτείται για την GIP. Έτσι, η GLP-1 αναγνωρίστηκε ως μια άλλη ινκρετίνη που είναι υπεύθυνη για την απόκριση στην ινσουλίνη των ανθρώπων. Οι επιδράσεις των GIP και GLP-1 στη μείωση της γλυκόζης ενθουσίασαν τους επιστήμονες, αλλά δεν μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως φάρμακα επειδή μεταβολίζονταν πολύ γρήγορα στο σώμα.
Μια δηλητηριώδη σαύρα
Στη δεκαετία του 1980, ο John Pisano, ένας βιοχημικός με ερευνούσε τα δηλητήρια, και ο Jean-Pierre Raufman ένας νεαρός γαστρεντερολόγος, εργάζονταν με το επικίνδυνο δηλητήριο της σαύρας Gila, ένα αργοκίνητο ερπετό που ζει στα νότια των ΗΠΑ και βόρεια του Μεξικού. Μέχρι τη δεκαετία του 1990, ο Pisano, ο Raufman και ο συνάδελφός τους John Eng εντόπισαν ένα μόριο που μοιάζει με ορμόνη και το ονόμασαν εξεντίνη-4. Αυτό το μόριο διέγειρε την έκκριση ινσουλίνης μέσω δράσης στον ίδιο υποδοχέα με την ορμόνη GLP-1. Το συναρπαστικό ήταν ότι η εξενδίνη-4 δεν μεταβολιζόταν γρήγορα από τον οργανισμό και έτσι μπορούσε να είναι χρήσιμη ως διαβητικό φάρμακο.
Ο Eng ήταν πεπεισμένος ότι αυτό θα λειτουργούσε, αλλά οι φαρμακευτικές εταιρείες δεν ήθελαν να δώσουν στους ανθρώπους κάτι που προερχόταν από μια δηλητηριώδη σαύρα. Τελικά αυτός και ο Raufman έπεισαν μια start-up, την Amylin Pharmaceuticals η οποία γρήγορα έδειξε ότι η συνθετική εξενδίνη-4 ομαλοποιούσε ταχέως τη γλυκόζη του αίματος σε διαβητικούς ποντικούς τύπου 2.
Η εξενδίνη-4 στη συνέχεια αποδείχθηκε ασφαλής και αποτελεσματική στους ανθρώπους, οδηγώντας στην έγκριση, το 2005, της εξενατίδης, με την ονομασία Byetta από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA). Σύντομα φάνηκε ότι πολλοί που αυτούς που έπαιρναν το Byetta παρουσίαζαν απώλεια βάρους (περίπου 5%, και κάποιοι πολύ περισσότερο), κάτι που ωφελούσε στα συμπτώματα των διαβητικών -συχνά οι διαβητικοί έχουν περιττά κιλά. Τα νέα για αυτό το αποτέλεσμα απώλειας βάρους διαδόθηκαν και μέσα σε έξι μήνες το Byetta χρησιμοποιήθηκε εκτός ετικέτας (off-label) για απώλεια βάρους. Το Byetta ήταν ο πρόδρομος του Ozempic και του Wegovy.
Εν τω μεταξύ, η δανική φαρμακευτική εταιρεία Novo Nordisk είχε αναπτύξει ένα φάρμακο μακράς δράσης που μιμείται την ορμόνη GLP-1, όπως είχε κάνει και για την ινσουλίνη στο παρελθόν. Η έρευνά της έδειξε ότι τα υψηλά επίπεδα GLP-1 θα μπορούσαν να διορθώσουν τον διαβήτη σε ποντίκια και να χάσουν βάρος. Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, υπήρξε διαμάχη σχετικά με το πώς η GLP-1 οδηγούσε σε απώλεια βάρους, ωστόσο αργότερα έγινε σαφές ότι υπήρχαν υποδοχείς GLP-1 στον εγκέφαλο που κατέστειλαν την επιθυμία για φαγητό.
Το νέο φάρμακο με την GLP-1 της Novo Nordisk είχε σχεδιαστεί να είναι μακράς δράσης και μια συνέπεια αυτού ήταν ότι υπήρχε καλύτερη πρόσβαση στους υποδοχείς GLP-1 του εγκεφάλου. Αυτό το νέο φάρμακο, η λιραγλουτίδη, που εγκρίθηκε ως Victoza το 2010 στις Ηνωμένες Πολιτείες, ήταν καλύτερο για απώλεια βάρους από το Byetta (συνήθως 10% απώλεια βάρους), αλλά ο ασθενής χρειαζόταν καθημερινές ενέσεις.
Αυτό δεν ήταν δημοφιλές και η ομάδα της Novo Nordisk εργαζόταν πάνω σε ένα φάρμακο με ακόμη μεγαλύτερη διάρκεια δράσης, τη σεμαγλουτίδη, που εγκρίθηκε ως Ozempic το 2017 ως ένεση μία φορά την εβδομάδα. Είχε βελτιωμένη στόχευση των υποδοχέων της GLP-1 σον εγκέφαλο, ενισχύοντας περαιτέρω την απώλεια βάρους. Λόγω του προφίλ ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς της στην απώλεια βάρους (περίπου 15%), μια υψηλότερη δόση σεμαγλουτίδης κέρδισε την έγκριση του FDA ως Wegovy το 2021, για την αυτόνομη θεραπεία της παχυσαρκίας.
Πώς λειτουργούν αυτά τα φάρμακα;
Ο γαστρεντερικός σωλήνας έχει εξειδικευμένα κύτταρα που μετρούν τις ποσότητες και το είδος (υδατάνθρακες, πρωτεΐνες, λίπη) της εισερχόμενης τροφής (ή την απουσία τροφής) και το επικοινωνούν αυτό στο υπόλοιπο σώμα, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου. Ίσως θυμάστε τα σκυλιά του Pavlov, τα οποία ήταν προετοιμασμένα για να περιμένουν ένα γεύμα υπό τον ήχο ενός κουδουνιού. Συμβαίνει το ίδιο όταν σας παρουσιάζουν ένα νόστιμο πιάτο φαγητό. Όχι μόνο ο εγκέφαλος σάς κάνει να εκκρίνεται σάλιο, αλλά ξεκινά επίσης τη διαδικασία απελευθέρωσης πεπτικών υγρών και προκαλεί ακόμη και αύξηση των επιπέδων της ινσουλίνης.
Πριν ακόμα φάτε, απλώς μόνο που βλέπετε και μυρίζετε το φαγητό, το σώμα έχει αρχίσει να προετοιμάζεται. Αυξάνεται όχι μόνο η παραγωγή σάλιου αλλά και ινσουλίνης. Η έκκριση ινσουλίνης αυξάνεται επειδή υπάρχουν νεύρα που έχουν υποδοχείς GLP-1 κοντά στο τοίχωμα του γαστρεντερικού σας σωλήνα. Αυτό στέλνει μηνύματα στο ασυνείδητο μέρος του εγκεφάλου που τα ερμηνεύει και στέλνει μηνύματα πίσω (μέσω των νεύρων) στον γαστρεντερικό σωλήνα και στο πάγκρεας για έκκριση ινσουλίνης. Τελικά, το Ozempic, το Wegovy και άλλα φάρμακα που μιμούνται την GLP-1 επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση, γεγονός που αυξάνει την αίσθηση πληρότητας.
Τι γίνεται με το νέο φάρμακο Mounjaro;
Η άλλη ινκρετίνη, η ορμόνη GIP καταστέλλει επίσης την όρεξη και μπορεί να διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης, αλλά όχι τόσο όσο η GLP-1. Σε αντίθεση με την GLP-1, η GIP αυξάνει την έκκριση μιας άλλης ορμόνης, της γλυκαγόνης. Η γλυκαγόνη προάγει τη χρήση ενέργειας αλλά επίσης αυξάνει τη γλυκόζη στο αίμα τις περιόδους νηστείας όταν η γλυκόζη είναι χαμηλή. Πολλοί θεώρησαν ότι οι δράσεις της γλυκαγόνης έπρεπε να αποκλειστούν για να είναι πιο αποτελεσματικά αυτά τα φάρμακα, αλλά αυτό δεν φαίνεται να ισχύει.
Ο Γερμανός γιατρός και επιστήμονας Matthias Tschöp και ο Αμερικανός χημικός Richard DiMarchi, που είχαν συναντηθεί στην Eli Lilly, εργάζονταν σε συνθετικές εκδόσεις γλυκαγόνης για τη θεραπεία των ξαφνικών υπογλυκαιμιών, όταν απροσδόκητα ανακάλυψαν ότι η μακροχρόνια δόση προκαλούσε απώλεια βάρους σε παχύσαρκα ποντίκια. Δεδομένου ότι η GLP-1 και η GIP συνδέονται στενά, σκέφτηκαν ότι μπορεί να είναι δυνατό να στοχεύσουν τους δύο υποδοχείς σε ένα μόνο φάρμακο.
Το 2013, έδειξαν ότι ένα φάρμακο διπλής δράσης ήταν αποτελεσματικό σε παχύσαρκα ποντίκια και αυτό οδήγησε στην ανάπτυξη της τιρζεπατίδης (Mounjaro και Zepbound). Σε σύγκριση με τα φάρμακα GLP-1, η τιρζεπατίδη διεγείρει επίσης το μεταβολισμό, ιδιαίτερα τη χρήση λίπους. Κλινικές δοκιμές για το Zepbound έδειξαν ότι είναι πιο αποτελεσματικό από το Ozempic στην απώλεια βάρους (συνήθως 18% του σωματικού βάρους). Το Mounjaro εγκρίθηκε για τον διαβήτη τύπου 2 το 2022 και το Zepbound για την παχυσαρκία το 2023.
Η ορμόνες GIP, GLP-1 και γλυκαγόνη είναι παρόμοιες και έτσι οι Tschöp και DiMarchi ξεκίνησαν να αναπτύξουν ένα φάρμακο που στοχεύει και στις τρεις. Το 2014 έδειξαν ότι ένα φάρμακο τριπλής στόχευσης, το οποίο θα ονομαζόταν ρετατρουτίδη (retatrutide), ήταν πιο αποτελεσματικό στα παχύσαρκα ποντίκια. Τώρα σε κλινικές δοκιμές μεσαίου σταδίου, η ρετατρουτίδη της Eli Lilly (ένεση μία φορά την εβδομάδα) οδηγεί σε απώλεια βάρους περίπου 24% σε παχύσαρκους ενήλικες. Το φάρμακο αυτό δεν έχει ακόμα εγκριθεί.
Και σε χάπι
Αυτά τα φάρμακα είναι πεπτίδια που δεν απορροφώνται αποτελεσματικά από το έντερο και για το λόγο αυτό πρέπει να ενίονται. Το 2019, η Novo Nordisk κατάφερε να αναδιαμορφώσει τη σεμαγλουτίδη, ώστε να περνιέται άθικτη στο στομάχι και να απορροφάται κάποια ποσότητα (περίπου 1%) έχοντας κλινικά αποτελεσματικά. Αυτό το φάρμακο είναι το Rybelsus. Αν και αυτή η ποσότητα φτάνει για να βοηθήσει στον διαβήτη τύπου 2, απαιτείται 100 φορές μεγαλύτερη δοσολογία για να επιτευχθεί απώλεια βάρους.
Είναι πιο δύσκολο να αναπτυχθεί μια έκδοση του φαρμάκου για απώλεια κιλών που μπορεί να ληφθεί από το στόμα. Πάντως, τόσο η Pfizer όσο και η Eli Lilly διαθέτουν φάρμακα μικρών μορίων που στοχεύουν τον υποδοχέα GLP-1. Αυτά έχουν σχεδιαστεί για λήψη από το στόμα, μία φορά την ημέρα και θα είναι λιγότερο ακριβά από το Ozempic ή το Mounjaro.
Το φάρμακο της Pfizer, το Danuglipron, είχε μικτή επιτυχία στις κλινικές δοκιμές. Ένα σκεύασμα έχει διακοπεί λόγω υψηλών ποσοστών εγκατάλειψης κλινικών δοκιμών (λόγω γαστρεντερικών παρενεργειών όπως ναυτία, έμετος, διάρροια και πόνος). Αλλά ελέγχει τον διαβήτη τύπου 2 και οδηγεί σε περίπου 10% απώλεια βάρους. Οι δοκιμές της Eli Lilly για το Orforglipron έδειξαν πολλά υποσχόμενη απώλεια βάρους σε παχύσαρκους, περίπου κατά 10%.
Στο παρελθόν, τα φάρμακα κατά της παχυσαρκίας με άλλους στόχους -όπως αυτά που πωλούνται με τις εμπορικές ονομασίες Qsymia, Contrave, Reductil και Accomplia- είχαν ως αποτέλεσμα το αδυνάτισμα (συνήθως λιγότερο από 10%) αλλά συνοδεύονταν από παρενέργειες όπως πιο γρήγορο καρδιακό ρυθμό (ταχυκαρδίες), καρδιακές παθήσεις και ανησυχίες ψυχολογικής ασφάλειας όπως το άγχος και αυτοκτονικές σκέψεις. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα αποσύρσεις. Το προφίλ ασφάλειας και η αποτελεσματικότητα των νέων φαρμάκων όπως είναι η σεμαγλουτίδη και η τιρζεπατίδη το έχουν αντιστρέψει αυτό, αν και υπάρχει ένας αριθμός πιθανών παρενεργειών (κυρίως γαστρικές διαταραχές) ενώ όταν τα φάρμακα διακόπτονται συνήθως καταγράφεται ένα μεγάλο ριμπάουντ βάρους.
