Η καθημερινή ζωή διαμορφώνεται από την ηλιακή ημέρα, επηρεάζοντας το πότε ξυπνάμε, τρώμε, εργαζόμαστε και κοιμόμαστε. Μέσα στο σώμα, ένα παρόμοιο εσωτερικό σύστημα χρονομέτρησης -παρόν σε σχεδόν κάθε κύτταρο- γνωστό ως κιρκάδιος ρυθμός, συγχρονίζει πολλές βιολογικές λειτουργίες, όπως ο ύπνος, ο μεταβολισμός, η απελευθέρωση ορμονών και ακόμη και η δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος.
Τώρα, ερευνητές από το Πανεπιστήμιο Kyushu αποκάλυψαν έναν προηγουμένως άγνωστο μηχανισμό μέσω του οποίου η πρωτεΐνη του κιρκάδιου ρολογιού που ονομάζεται BMAL1 ενισχύει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις στα ανοσοκύτταρα. Τα ευρήματα προσφέρουν νέες γνώσεις για το πώς το βιολογικό ρολόι επηρεάζει τις ανοσολογικές αποκρίσεις και μπορεί να ανοίξει τον δρόμο για νέες προσεγγίσεις στη θεραπεία φλεγμονωδών νόσων και καρκίνου.
Όταν το σώμα αντιμετωπίζει έναν τραυματισμό ή λοίμωξη, το ανοσοποιητικό σύστημα στέλνει κύτταρα γνωστά ως μακροφάγα για να ξεκινήσουν μια φλεγμονώδη απόκριση που ξεκινά τη διαδικασία επούλωσης. Αυτά τα μακροφάγα μπορούν να υπάρχουν σε δύο διαφορετικές καταστάσεις: μια προφλεγμονώδη (Μ1) κατάσταση, η οποία προάγει τη φλεγμονή, και μια αντιφλεγμονώδη (Μ2) κατάσταση, η οποία βοηθά στην επίλυση της φλεγμονής και στην επιδιόρθωση των ιστών. Η ισορροπία μεταξύ αυτών των δύο καταστάσεων είναι σημαντική, καθώς οι διαταραχές μπορούν να οδηγήσουν σε ανεξέλεγκτη φλεγμονή, η οποία με τη σειρά της μπορεί να προκαλέσει χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους που σχετίζονται με τον καρκίνο, την ηπατική νόσο, τον διαβήτη και τα αυτοάνοσα νοσήματα.
Προηγούμενες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι η δραστηριότητα των μακροφάγων συνδέεται στενά με το κιρκάδιο ρολόι, με το BMAL1 να παίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση αυτής της διαδικασίας. Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Cell Reports στις 9 Ιουνίου 2026, μια ερευνητική ομάδα αποτελούμενη από τον Λέκτορα Akito Tsuruta, τον Καθηγητή Naoya Matsunaga, τον Καθηγητή Satoru Koyanagi και τον Ειδικά Διορισμένο Καθηγητή Shigehiro Ohdo από τη Σχολή Φαρμακευτικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Kyushu, διαπίστωσε ότι το BMAL1 ωθεί τα μακροφάγα προς μια προφλεγμονώδη κατάσταση Μ1 ενεργοποιώντας φλεγμονώδεις οδούς σηματοδότησης στον κυτταρικό πυρήνα.
«Ανακαλύψαμε μια θεμελιωδώς νέα έννοια ότι το κιρκάδιο ρολόι ελέγχει τη φλεγμονή όχι μόνο μέσω άμεσης μεταγραφικής ρύθμισης αλλά και μέσω του πυρηνικού μεταβολισμού λιπιδίων. Αυτή η έννοια συνδέει το βιολογικό ρολόι με τον ενδοκυτταρικό μεταβολισμό και την ανοσολογική λειτουργία», δήλωσε ο Tsuruta.
Για να διερευνήσουν τον ρόλο του BMAL1 στη φλεγμονή των μακροφάγων, οι ερευνητές δημιούργησαν ποντίκια με ανεπάρκεια BMAL1 ειδικά στα μακροφάγα και τα εξέθεσαν στο χημικό καρκινογόνο διαιθυλονιτροζαμίνη, το οποίο προκαλεί ηπατική φλεγμονή και σχηματισμό όγκων.
Η ομάδα παρατήρησε ότι τα φυσιολογικά ποντίκια παρουσίασαν αξιοσημείωτη αύξηση των προφλεγμονωδών μακροφάγων Μ1 μαζί με αυξημένα φλεγμονώδη σήματα μετά την έκθεση. Αντίθετα, τα ποντίκια που δεν είχαν BMAL1 στα μακροφάγα τους παρουσίασαν σημαντικά μειωμένη φλεγμονή και καταστολή της ανάπτυξης ηπατικών όγκων.
Για να κατανοήσουν τη μοριακή βάση αυτών των επιδράσεων, η ομάδα ανέλυσε πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν με το BMAL1 στον πυρήνα χρησιμοποιώντας φασματομετρία μάζας. Τα πειράματά τους αποκάλυψαν ότι το BMAL1 δεσμεύει την πολυλειτουργική πρωτεΐνη 2 (MFP2), ένα ένζυμο οξείδωσης λιπαρών οξέων που βρίσκεται κανονικά σε κυτταρικά διαμερίσματα που ονομάζονται υπεροξεισωμάτια, και τη μεταφέρει στον κυτταρικό πυρήνα.
Μόλις εισέλθει στον πυρήνα, η MFP2 αυξάνει τα επίπεδα ακετυλο-Συνένζυμου Α, το οποίο οδηγεί την ακετυλίωση βασικών πρωτεϊνών συμπεριλαμβανομένης της p65, ενός συστατικού του μεταγραφικού παράγοντα NF-κB, ενός βασικού ρυθμιστή των φλεγμονωδών γονιδίων. Αυτό ενεργοποιεί τον NF-κB, ο οποίος λειτουργεί ως διακόπτης για τα φλεγμονώδη γονίδια, ωθώντας έτσι τα μακροφάγα στην προφλεγμονώδη κατάσταση Μ1.
Αξιοσημείωτα, τα πυρηνικά επίπεδα MFP2 κυμαίνονται ανάλογα με την ώρα της ημέρας με τρόπο εξαρτώμενο από το BMAL1. Στα ήπατα των ποντικιών ελέγχου, η πυρηνική MFP2 αυξήθηκε κατά τις περιόδους που τα επίπεδα BMAL1 ήταν υψηλότερα, ενώ αυτή η ρυθμικότητα εξαφανίστηκε σε ποντίκια με ανεπάρκεια BMAL1.
Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η στόχευση ή ο αποκλεισμός της πυρηνικής MFP2 και η χορήγηση φαρμάκων τη βέλτιστη ώρα της ημέρας θα μπορούσαν να αποτελέσουν μια νέα θεραπευτική στρατηγική για χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους και να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, ελαχιστοποιώντας παράλληλα τις παρενέργειες.
«Στο μέλλον, στοχεύουμε να επικυρώσουμε αυτόν τον μηχανισμό σε ανθρώπινα κύτταρα και δείγματα ιστών. Επιπλέον, στοχεύουμε να διερευνήσουμε εάν η χορήγηση φαρμάκων τη στιγμή που τα επίπεδα της πυρηνικής MFP2 είναι στην κορύφωσή τους μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση των αποτελεσμάτων σε μοντέλα φλεγμονωδών νόσων και καρκίνου», δήλωσε ο Tsuruta.
Περισσότερες πληροφορίες: Akito Tsuruta et al, The circadian clock component BMAL1 enhances macrophage inflammation by nuclear translocation of peroxisomal β-oxidation enzyme MFP2, Cell Reports (2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117480.
