Το οξυγόνο δεν είναι πάντα καλό. Φυσικά, οι άνθρωποι –και οι περισσότεροι οργανισμοί– δεν μπορούν να ζήσουν χωρίς αυτό. Όμως το οξυγόνο μπορεί επίσης να είναι αρκετά τοξικό και να οδηγήσει σε σοβαρές επιπτώσεις στην υγεία.
Στον εγκέφαλο, τα τοξικά επίπεδα οξυγόνου συνδέονται με μια σπάνια και συχνά θανατηφόρα παιδική πάθηση γνωστή ως 3-MGA, καθώς και με το σύνδρομο Leigh (την πιο συχνή παιδιατρική μιτοχονδριακή νόσο), τη νόσο του Πάρκινσον και την πρόωρη γήρανση. Τώρα, οι επιστήμονες των Gladstone Institutes εστιάζουν σε μια προσέγγιση που θα μπορούσε να βοηθήσει στη θεραπεία όλων αυτών: τη θεραπεία υποξίας.
Η θεραπεία υποξίας, η οποία περιλαμβάνει τη μείωση του διαθέσιμου οξυγόνου στο σώμα, αποτελεί μια συνεχή γραμμή έρευνας για την ερευνήτρια του Gladstone, Isha Jain. Την τελευταία δεκαετία, έχει διερευνήσει πώς το χαμηλό οξυγόνο που παρατηρείται σε μεγάλα υψόμετρα μπορεί να έχει ευεργετικές επιδράσεις, μεταξύ άλλων για το σύνδρομο Leigh, τον διαβήτη και τους συμπαγείς όγκους.
Ένα βασικό ερώτημα ήταν αν αυτή η θεραπευτική προσέγγιση θα επεκταθεί και σε άλλες σπάνιες και συχνές μορφές μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και νευρολογικών παθήσεων. Έτσι, το εργαστήριο της Jain ξεκίνησε να διευρύνει το πεδίο εφαρμογής της θεραπείας υποξίας.
Για τον σκοπό αυτό, συνεργάστηκαν με τον James Shorter, καθηγητή βιοχημείας και βιοφυσικής στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, και τον Daniel Southworth, καθηγητή βιοχημείας και βιοφυσικής στο UC San Francisco, σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature Metabolism.
Έδειξαν πως όταν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται HTRA2 δυσλειτουργεί, οδηγεί σε μια επικίνδυνη συσσώρευση περίσσειας οξυγόνου στους ιστούς. Βρήκαν επίσης ότι η αναπνοή αέρα με μειωμένα επίπεδα οξυγόνου παρατείνει δραματικά τη διάρκεια ζωής και βελτιώνει τη λειτουργία του εγκεφάλου σε ποντίκια με εκφύλιση των κινητικών νευρώνων, μια διαταραχή που προκαλείται από ελαττωματική HTRA2.
«Αυτή η πρωτεΐνη συνδέεται με πολλές άλλες παθήσεις, επομένως τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η θεραπεία υποξίας θα μπορούσε να είναι μετασχηματιστική για τη θεραπεία πολλών νευρολογικών νοσημάτων», δήλωσε η Jain.
Όταν το οξυγόνο γίνεται τοξικό
Στο κέντρο όλων των κυττάρων βρίσκονται μικροσκοπικοί σταθμοί παραγωγής ενέργειας που ονομάζονται μιτοχόνδρια, τα οποία καταναλώνουν οξυγόνο για να παράγουν την ενέργεια που χρειάζεται το σώμα για να λειτουργήσει. Η μεγαλύτερη κυτταρική μηχανή μέσα στα μιτοχόνδρια ονομάζεται Σύμπλεγμα 1.
«Κάθε φορά που αναπνέουμε, το 90% του οξυγόνου που καταναλώνουμε πηγαίνει στα μιτοχόνδριά μας», δήλωσε ο Ankur Garg, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο της Jain και πρώτος συγγραφέας της μελέτης. «Αλλά αν το Σύμπλεγμα 1 δυσλειτουργήσει, τα μιτοχόνδρια δεν μπορούν πλέον να αποβάλλουν το οξυγόνο με φυσιολογικούς ρυθμούς». Όταν συμβαίνει αυτό, η περίσσεια οξυγόνου συσσωρεύεται στους ιστούς μέχρι να γίνει τοξική, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει εγκεφαλική βλάβη που σχετίζεται με ορισμένες μιτοχονδριακές και νευρολογικές νόσους.
Οι επιστήμονες ήθελαν να δουν αν η θεραπεία υποξίας θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να αντιμετωπιστεί αυτό το φαινόμενο.
Η ομάδα επανανέλυσε ένα προηγούμενο μεγάλο πείραμα για να βρει γονίδια τα οποία, όταν απουσιάζουν, κάνουν τα κύτταρα να δυσκολεύονται σε κανονικό αέρα αλλά να αναπτύσσονται τέλεια σε αέρα χαμηλού οξυγόνου. Στη συνέχεια, διασταύρωσαν τα ευρήματά τους με έναν κατάλογο γνωστών γενετικών διαταραχών. Αυτό τους οδήγησε στην αξιολόγηση 75 γονιδίων που συνδέονται άμεσα με ασθένειες στις οποίες οι ασθενείς θα μπορούσαν να ωφεληθούν από τη θεραπεία υποξίας.
Ένα από τα κορυφαία ευρήματα ήταν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται HTRA2. Έδειξαν ότι συνεργάζεται στενά με μια άλλη πρωτεΐνη (CLPB) για να διατηρήσει το Σύμπλεγμα 1 άθικτο.
«Μαζί, αυτές οι δύο πρωτεΐνες λειτουργούν σαν συνεργείο καθαρισμού μέσα στα μιτοχόνδρια, αποτρέποντας τη μηχανή να φράξει από συσσωματώματα εσφαλμένα διπλωμένων πρωτεϊνών», δήλωσε η Jain.
Η Jain και η ομάδα της έδειξαν πως όταν η HTRA2 και η CLPB απουσιάζουν ή είναι ελαττωματικές, το συνεργείο καθαρισμού αποτυγχάνει να κάνει σωστά τη δουλειά του, προκαλώντας την αστοχία ενός βασικού τμήματος της μηχανής του Συμπλέγματος 1.
Δοκιμή της θεραπείας υποξίας
Για να διερευνήσουν αν η θεραπεία υποξίας θα μπορούσε να είναι ωφέλιμη σε έναν ζωντανό οργανισμό, οι επιστήμονες μελέτησαν ποντίκια με ανεπάρκεια της πρωτεΐνης HTRA2.
Μειώνοντας την ποσότητα οξυγόνου που ανέπνεαν τα ποντίκια, αυτά έζησαν τρεις φορές περισσότερο σε σύγκριση με εκείνα που ανέπνεαν κανονικό ατμοσφαιρικό οξυγόνο, το οποίο είναι περίπου 21%. Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι η θεραπεία υποξίας βοήθησε στη μείωση της φλεγμονής σε μια περιοχή του εγκεφάλου που ονομάζεται ραβδωτό σώμα.
«Δείχνοντας ότι αυτά τα ποντίκια μπορούσαν να αντιμετωπιστούν με επιτυχία με χαμηλό οξυγόνο, η μελέτη μας διευρύνει τις δυνατότητες της θεραπείας υποξίας σε ένα ευρύ φάσμα παθήσεων που επηρεάζουν το μιτοχονδριακό Σύμπλεγμα 1, είτε άμεσα είτε έμμεσα, όπως στην περίπτωση της ανεπάρκειας HTRA2», δήλωσε ο Garg. «Αυτό θα παρακινήσει μια ευρύτερη εφαρμογή της “ρύθμισης του διακόπτη οξυγόνου” σε παθήσεις που κυμαίνονται από σπάνιες γενετικές νόσους έως κοινές νευρολογικές παθήσεις και πέραν αυτών».
Ενώ η τρέχουσα μελέτη περιελάμβανε ποντίκια που εισέπνεαν χαμηλό οξυγόνο, η Jain και οι συνεργάτες της αναπτύσσουν ένα φάρμακο που ονομάζεται HypoxyStat, το οποίο θα μπορούσε να προσφέρει τα ίδια οφέλη μέσω ενός χαπιού ή μιας ένεσης.
«Αυτή τη στιγμή, δεν υπάρχουν διαθέσιμες θεραπείες για τις μιτοχονδριακές νόσους και η θεραπεία υποξίας προσφέρει την ελπίδα ότι θα μπορούσαμε να θεραπεύσουμε όχι μία, αλλά πολλές από αυτές τις γενετικές παθήσεις», δήλωσε η Jain. «Εργαζόμαστε σκληρά για να το καταστήσουμε μια πρακτική θεραπεία για ανθρώπινους ασθενείς στην κλινική».
Περισσότερς πληροφορίες: Ankur Garg et al, Hypoxia rescues complex 1-associated disease caused by proteostatic defects, Nature Metabolism (2026). DOI: 10.1038/s42255-026-01566-0.
