Τα πεπτίδια αντιπροσωπεύουν μια αγορά δισεκατομμυρίων δολαρίων στη φαρμακευτική βιομηχανία, αλλά γενικά μπορούν να ληφθούν μόνο ως ενέσεις για να αποφευχθεί η υποβάθμιση από ένζυμα του στομάχου. Οι επιστήμονες έχουν πλέον αναπτύξει μια μέθοδο για την παραγωγή πεπτιδίων που αντιστέκονται στην ενζυματική αποδόμηση και μπορούν να ληφθούν από το στόμα.
Τα πεπτίδια είναι μικρές αλυσίδες αμινοξέων που εμφανίζονται στο σώμα μας (επίσης σε φυτά ή βακτήρια) και συμμετέχουν στον έλεγχο διαφόρων λειτουργιών -στην πραγματικότητα είναι μικρές πρωτεΐνες.
Αρκετά πεπτίδια χρησιμοποιούνται ως φάρμακα όπως η ινσουλίνη, η οποία ελέγχει τον μεταβολισμό του σακχάρου, και την κυκλοσπορίνη, η οποία καταστέλλει την απόρριψη οργάνων μετά από μεταμοσχεύσεις. Περισσότερα από 40 πεπτίδια έχουν ήδη εγκριθεί ως φάρμακα, δημιουργώντας έσοδα δισεκατομμυρίων. Αρκετές εκατοντάδες φάρμακα που βασίζονται σε πεπτίδια τεστάρονται σήμερα σε κλινικές δοκιμές.
Αλλά σχεδόν κανένα από αυτά τα φάρμακα-πεπτίδια δεν μπορεί να ληφθεί από το στόμα. Δεδομένου ότι τα πεπτίδια είναι ένα σημαντικό μέρος της τροφής, το στομάχι και τα έντερα φιλοξενούν αμέτρητα ένζυμα που μπορούν να τα αποικοδομήσουν, που σημαίνει ότι τα περισσότερα φάρμακα με βάση τα πεπτίδια δεν επιβιώνουν από το πέρασμα μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα.
Η ελπίδα για τη δημιουργία πιο σταθερών πεπτιδίων προήλθε από τα “κυκλικά” πεπτίδια, των οποίων τα άκρα ενώνονται μεταξύ τους με χημικές γέφυρες καθιστώντας τα πιο σταθερά από τα γραμμικά, επειδή είναι λιγότερο εύκαμπτα και συνεπώς πιο δύσκολο να διαλυθούν από ένζυμα στο στομάχι. Το 2018, η ερευνητική ομάδα του Christian Heinis στο EPFL (Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne) ανέπτυξε μια μορφή πεπτιδίου που ονομάζεται διπλά γεφυρωμένο πεπτίδιο, όπου τα πεπτίδια κυκλοποιούνται από δύο χημικές γέφυρες οι οποίες παρέχουν ακόμη μεγαλύτερη σταθερότητα. Παρά την επιτυχία αυτή, τα περισσότερα πεπτίδια αυτού του είδους δεν ήταν αρκετά σταθερά για να επιβιώσουν από την τεράστια ενζυματική πίεση που υπάρχει στο γαστρεντερικό σωλήνα.
Τώρα, η ομάδα του Heinis ανέπτυξε μια νέα μέθοδο που προσδιορίζει, μεταξύ δισεκατομμυρίων διπλών γεφυρωμένων πεπτιδίων, εκείνα που δεσμεύουν έναν στόχο που έχει σημασία για μια ασθένεια και επιβιώνουν από τα ένζυμα του γαστρεντερικού σωλήνα. Η σχετική μελέτη δημοσιεύθηκε στο Nature Biomedical Engineering και η μέθοδος των ερευνητών περιλαμβάνει τρία βήματα.
Πρώτον, δισεκατομμύρια γενετικώς κωδικοποιημένες τυχαίες πεπτιδικές αλληλουχίες κυκλοποιούνται από δύο χημικές γέφυρες. Δεύτερον, αυτή η βιβλιοθήκη πεπτιδίων εκτίθεται σε ένζυμα που βρίσκονται στο έντερο αγελάδας για την εξάλειψη όλων των πεπτιδίων που δεν είναι σταθερά. Στο τρίτο και τελευταίο βήμα, οι επιστήμονες βυθίζουν τις πρωτεΐνες-στόχους στην ομάδα των πεπτιδίων που επιβιώνουν για να ψαρεύουν εκείνα που συνδέονται με τον επιθυμητό στόχο της νόσου. “Είναι σαν να ψάχνεις μια βελόνα σε άχυρα και αυτή η μέθοδος το καθιστά εύκολο”, λέει ο Heinis.
Με αυτή τη μέθοδο, οι ερευνητές πέτυχαν για πρώτη φορά στην ανάπτυξη πεπτιδίων που μπορούν να αντισταθούν στη διάσπασή τους στη γαστρεντερική οδό. Για παράδειγμα, έδωσαν σε ποντίκια ένα πεπτίδιο που αναστέλλει τη θρομβίνη -έναν σημαντικό στόχο κατά της θρόμβωσης- με τη μορφή χαπιού. Το πεπτίδιο παρέμεινε άθικτο στο στομάχι και τα έντερα, παρόλο που έφτασε στη ροή του αίματος σε μάλλον μικρές ποσότητες. Αυτό είναι ένα βασικό βήμα για την κατασκευή πεπτιδίων-φαρμάκων που λαμβάνονται από το στόμα.
Η ομάδα του Heinis εφαρμόζει τώρα τη νέα μέθοδο για την ανάπτυξη πεπτιδίων από του στόματος που δρουν απευθείας σε γαστρεντερικούς στόχους, πράγμα που σημαίνει ότι δεν χρειάζεται να ταξιδέψουν στην κυκλοφορία του αίματος.
“Εστιάζουμε σε χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες του γαστρεντερικού σωλήνα όπως η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα, καθώς και οι βακτηριακές λοιμώξεις”, λέει ο Heinis. “Έχουμε ήδη καταφέρει να παράγουμε ανθεκτικά στα ένζυμα πεπτίδια ενάντια στον υποδοχέα ιντερλευκίνης-23, ένα σημαντικό στόχο αυτών των ασθενειών, οι οποίες επηρεάζουν εκατομμύρια ασθενείς παγκοσμίως χωρίς να υπάρχει διαθέσιμο από του στόματος φάρμακο”.
