Οι υποδοχείς χημειοκινών, που βρίσκονται στην επιφάνεια πολλών ανοσοκυττάρων, παίζουν σημαντικό ρόλο στη λειτουργία των κυττάρων. Οι χημειοκίνες είναι μικρές πρωτεΐνες που συνδέονται με τους υποδοχείς τους και ελέγχουν τη δράση και συμπεριφορά των λευκών αιμοσφαιρίων.
Ωστόσο, παρά τη σημασία αυτής της οικογένειας υποδοχέων, ο μηχανισμός ενεργοποίησής τους παραμένει ελάχιστα κατανοητός.
Στην Ελβετία, μια ερευνητική ομάδα από το Πανεπιστήμιο της Γενεύης (UNIGE), και συναδέλφους τους κατάφερε να αποκωδικοποιήσει το μηχανισμό ενεργοποίησης του υποδοχέα CCR5, μέλος αυτής της οικογένειας, που εμπλέκεται σε διάφορες ασθένειες όπως το AIDS, ο καρκίνος και οι αναπνευστικές επιπλοκές της νόσου COVID-19.
Αυτή η ανακάλυψη αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό βήμα στην κατανόηση της βιολογίας των υποδοχέων των χημειοκινών, παρέχοντας πολύτιμες γνώσεις για τη βελτίωση των φαρμάκων που στοχεύουν αυτή η σημαντική οικογένεια υποδοχέων. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Science Advances.
Ο υποδοχέας CCR5 παίζει σημαντικό ρόλο στη φλεγμονή και την ανοσολογική άμυνα και αποτελεί από καιρό σημαντικό στόχο για φάρμακα κατά του HIV. «Η έρευνα για τον CCR5 ξεκίνησε πριν από σχεδόν 25 χρόνια ως μέρος της καταπολέμησης του AIDS», εξηγεί ο Stephan Grzesiek, καθηγητής του Πανεπιστημίου της Βασιλείας. «Είναι πράγματι θεμελιώδης για τον μηχανισμό μόλυνσης από τον ιό HIV, αλλά φαίνεται επίσης να είναι πολύ σημαντικός σε πολλές άλλες παθολογικές διεργασίες, ιδίως σε καρκίνους και φλεγμονώδεις ασθένειες. Ωστόσο, για να τον εκμεταλλευτούμε καλύτερα για θεραπευτικούς σκοπούς, έπρεπε να κατανοήσουμε, πώς λειτουργεί η ενεργοποίηση μέσω της δέσμευσής του στις χημειοκίνες».
Οι χημειοκίνες είναι μικρά μόρια σηματοδότησης που παίζουν κεντρικό ρόλο στην κυκλοφορία και την ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων. Δεσμεύοντας τους υποδοχείς στη μεμβράνη των λευκών αιμοσφαιρίων, δρουν ως οδηγοί, διασφαλίζοντας ότι τα κύτταρα φθάνουν στο σωστό μέρος τη σωστή στιγμή, τόσο για τη διατήρηση του ανοσοποιητικού συστήματος όσο και για την απόκριση σε λοίμωξη ή τραυματισμό.
Αλλά πώς μπορεί ο υποδοχέας να αισθανθεί την προσάρτηση μιας χημειοκίνης στο εξωτερικό του κυττάρου; Και πώς μεταδίδεται αυτό το μήνυμα ενεργοποίησης στο εσωτερικό του κελιού ώστε να μπορεί να ανταποκριθεί;
Οπτικοποίηση ατομικής δομής σε 3D
Μέχρι τώρα, η μελέτη αυτού του φαινομένου παρεμποδίστηκε από τη δυσκολία παρατήρησης των τρισδιάστατων δομών των υποδοχέων όταν συνδέονται με τα μόρια που τους ενεργοποιούν. Για το σκοπό αυτό, η ερευνητική ομάδα, η οποία ειδικεύεται στη δομική βιολογία, χρησιμοποίησε εργαλεία μικροσκοπίας κρυο-ηλεκτρονίων που καθιστούν δυνατή τη διατήρηση και την παρατήρηση της δομής των μικρότερων στοιχείων των ζωντανών οργανισμών.
Για να κατανοήσουν ολόκληρη τη διαδικασία, οι ερευνητές ήταν απαραίτητο να κάνουν χρήση μηχανικών χημειοκινών που συνδέονται με τους υποδοχείς πιο σταθερά από τους φυσικούς. «Για αυτό, καταφέραμε να εκμεταλλευτούμε τα μόρια που είχαμε ανακαλύψει κατά τη διάρκεια της έρευνας για τα φάρμακα κατά του HIV», ανέφεραν οι ειδικοί. Μερικές από αυτές τις παραλλαγές υπερ-ενεργοποιούν τον υποδοχέα, ενώ άλλες τους αποκλείουν εντελώς.
Ο υποδοχέας, ο οποίος είναι ενσωματωμένος στην κυτταρική μεμβράνη, λειτουργεί σαν μηχανισμός “κλειδαριάς και κλειδιού”. Ένα συγκεκριμένο μέρος της δομής των χημειοκίνης πρέπει να κλειδώσει στον CCR5 για να ενεργοποιήσει μια αλλαγή στη δομή του υποδοχέα, ο οποίος στη συνέχεια επιτρέπει να ενεργοποιήσει τη μετανάστευση των λευκών αιμοσφαιρίων.
«Η ικανότητα ενεργοποίησης των χημειοκινών καθορίζεται από ορισμένα αμινοξέα (δομικά στοιχεία πρωτεΐνης) που πρέπει να τακτοποιηθούν σε ένα συγκεκριμένο μοτίβο. Εάν αυτό το μέρος της χημειοκίνης έχει ίσιο σχήμα, καταφέρνει να ενεργοποιήσει τον υποδοχέα. Αλλά εάν τα αμινοξέα αλλάξουν, το μόριο υιοθετεί ένα ελαφρώς διαφορετικό σχήμα το οποίο, αν και διατηρεί πολύ ισχυρό δεσμό με τον υποδοχέα, αποτρέπει την ενεργοποίησή του», εξήγησαν οι ερευνητές. Αυτές οι μικρές αλλαγές κάνουν τη διαφορά μεταξύ ενεργοποιητών υποδοχέων και αναστολέων.
Παρά την σχεδόν ίδια αρχιτεκτονική, οι μικρές δομικές διαφορές μεταξύ των μηχανικών χημειοκινών καθορίζουν την ικανότητά τους να ενεργοποιούν ή να αναστέλλουν τον υποδοχέα. Μια λεπτομερής κατανόηση αυτού του μηχανισμού θα επιτρέψει τη βελτίωση των φαρμάκων αναπτύσσοντας νέες ενώσεις ικανές να βελτιώσουν το ανοσοποιητικό σύστημα.
