Η λιγότερη κατανάλωση, η διαλειμματική νηστεία, τα αντιγηραντικά φάρμακα όπως η ραπαμυκίνη είναι μερικές από τις δημόσιες συμβουλές για την πρόληψη ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία.
Ένας κεντρικός ρυθμιστής που φαίνεται να συνδέεται με όλα αυτά τα μέτρα είναι ένα πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που ονομάζεται mTORC1 και λειτουργεί στα κύτταρά μας τόσο ως αισθητήρας διαθεσιμότητας θρεπτικών συστατικών όσο και ως ελεγκτής των περισσότερων κυτταρικών λειτουργιών.
Μια ερευνητική ομάδα στο Ινστιτούτο Max Planck για τη Βιολογία της Γήρανσης στην Κολωνία έδειξε για πρώτη φορά ότι το mTORC1 λειτουργεί διαφορετικά σε διαφορετικές θέσεις μέσα στα κύτταρα. Αυτά τα νέα ευρήματα διευρύνουν την κατανόησή μας για το πώς ενεργοποιείται το mTORC1 από τα θρεπτικά συστατικά και μπορούν να βοηθήσουν στην ανάπτυξη νέων, πιο στοχευμένων θεραπειών κατά της γήρανσης και των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία.
Το σύμπλεγμα mTOR1 (mammalian target of rapamycin 1) είναι το κεντρικό συστατικό ενός πρωτεϊνικού δικτύου που ανιχνεύει εάν ένα κύτταρο έχει πρόσβαση σε επαρκή θρεπτικά συστατικά. Διασφαλίζει ότι ένα κύτταρο αναπτύσσεται μόνο όταν τα θρεπτικά συστατικά είναι άφθονα και όλες οι άλλες συνθήκες είναι βέλτιστες. Επειδή το mTORC1 ελέγχει σχεδόν όλες τις κυτταρικές διεργασίες, η δραστηριότητά του βρίσκεται συνήθως δυσρυθμισμένη στις περισσότερες ανθρώπινες ασθένειες και στη γήρανση.
Η ιστορία του mTOR είναι συναρπαστική. O αναστολέας του, ένα μόριο που συνδέεται με το mTOR ένζυμο και μειώνει τη δραστικότητά του, ανακαλύφθηκε πριν από αυτό. Απομονωμένη από το έδαφος στο νησί Ράπα Νούι (Νησί του Πάσχα), μια ένωση βρέθηκε αρχικά να έχει αντιμυκητιακές δράσεις, στη συνέχεια ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες και χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία για τη μείωση της απόρριψης οργάνων με μεταμόσχευση νεφρού. Σύντομα, οι ερευνητές άρχισαν να παρατηρούν ότι υπήρχαν λιγότερα περιστατικά καρκίνου σε όσους λάμβαναν αυτήν την ανασταλτική ένωση, η οποία τελικά αναπτύχθηκε σε ένα φάρμακο που ονομάζεται ραπαμυκίνη. Tο 2009 οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια που λάμβαναν ραπαμυκίνη έζησαν έξι επιπλέον μήνες, που ισοδυναμεί με περίπου 20 χρόνια στους ανθρώπους. Το ένζυμο που η ραπαμυκίνη ανέστειλε για να παράγει αυτά τα αποτελέσματα, όταν τελικά ταυτοποιήθηκε, ονομάστηκε mTOR.
Τα κύτταρα προσλαμβάνουν θρεπτικά συστατικά όπως τα αμινοξέα από το περιβάλλον τους (εξωγενή αμινοξέα) ή διασπούν κυτταρικό υλικό που έχει υποστεί ζημιά ή δεν χρειάζεται πλέον μέσα σε οργανίδια που ονομάζονται λυσοσώματα. Αυτά τα «ανακυκλωμένα» θρεπτικά συστατικά (ενδογενή αμινοξέα) απελευθερώνονται στη συνέχεια στο υπόλοιπο κύτταρο και επαναχρησιμοποιούνται ως δομικά στοιχεία ή πηγές ενέργειας.
Παρά την εντατική έρευνα για περισσότερα από 15 χρόνια, το πώς και πού τα θρεπτικά συστατικά ενεργοποιούν το mTORC1 και πώς αυτό το σύμπλεγμα ελέγχει τις κυτταρικές λειτουργίες που λαμβάνουν χώρα σε διάφορες θέσεις μέσα σε ένα κύτταρο παρέμεινε αινιγματικό. Στην πραγματικότητα, το ευρέως αποδεκτό μοντέλο υποδηλώνει ότι το mTORC1 ενεργοποιείται από εξωγενή αμινοξέα αποκλειστικά στα λυσοσώματα, ενώ καθίσταται ανενεργό όταν εγκαταλείπει την επιφάνεια αυτών των οργανιδίων.
«Παρόλο που αυτό το μοντέλο εξηγεί επαρκώς πώς ενεργοποιείται το mTORC1 στα λυσοσώματα, ταυτόχρονα εγείρει μια σειρά από ερωτήματα: Για παράδειγμα, εάν το mTORC1 είναι ενεργό μόνο όταν βρίσκεται στα λυσοσώματα, πώς δρα στους διάφορους στόχους του, οι περισσότεροι από τους οποίους εντοπίζονται σε διαφορετικά σημεία μέσα σε ένα κύτταρο; Επίσης, εννοιολογικά, γιατί τα κύτταρα να έχουν αναπτύξει έναν μοριακό μηχανισμό για να ανιχνεύουν εξωγενή αμινοξέα στην επιφάνεια οργανιδίων όπως τα λυσοσώματα;» λέει ο Κωνσταντίνος Δημητριάδης, ο οποίος ηγήθηκε της μελέτης.
Οι ερευνητές του Max Planck έχουν πλέον δείξει ότι το ενεργό mTORC1 υπάρχει όχι μόνο στα λυσοσώματα, αλλά και σε πολλές άλλες θέσεις σε ένα κύτταρο, όπως το κυτταρόπλασμα και η συσκευή Golgi. Σε κάθε ένα από αυτά τα σημεία, το mTORC1 δρα στα διαφορετικά υποστρώματά του για να ελέγχει διακριτές κυτταρικές λειτουργίες. Επιπλέον, ενώ το λυσοσωμικό mTORC1 ενεργοποιείται κυρίως από ενδογενή αμινοξέα που παράγονται μέσα σε αυτά τα οργανίδια, το κυτταροπλασματικό mTORC1 ανιχνεύει αμινοξέα που προέρχονται από έξω.
Στο πλαίσιο μιας ανεξάρτητης μελέτης, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι αυτά δεν είναι ανεξάρτητες ομάδες mTORC1 που δρουν σε κάθε θέση μέσα στα κύτταρα. Αντίθετα, είναι πιθανώς τα ίδια σύμπλοκα που μετακινούνται μεταξύ των λυσοσωμάτων και του κυτταροπλάσματος. Πιο συγκεκριμένα, οι ερευνητές έδειξαν ότι τα σύμπλοκα mTORC1 που ενεργοποιούνται στην λυσοσωμική επιφάνεια ρυθμίζουν τη δική τους απελευθέρωση για να επιτύχουν τους άλλους στόχους τους αλλού. Επομένως, η εγγενής δραστηριότητα του mTORC1 είναι ένας άλλος σημαντικός παράγοντας που καθορίζει πού εντοπίζεται και πού δρα μέσα στα κύτταρα.
«Οι μελέτες μας υποδηλώνουν ότι, όπως και το δίκτυο πρωτεϊνών που ρυθμίζει το mTORC1 στα λυσοσώματα και δημιουργήθηκε τα τελευταία 15 χρόνια, πρέπει να υπάρχει ένα επιπλέον δίκτυο σηματοδότησης που επιτρέπει στα κύτταρα να αντιλαμβάνονται τη διαθεσιμότητα εξωγενών αμινοξέων στο κυτταρόπλασμα ή αλλού. Επομένως, η εργασία μας όχι μόνο παρέχει απαντήσεις σε πολλά προηγουμένως αναπάντητα ερωτήματα, αλλά ανοίγει επίσης έναν ολόκληρο νέο κόσμο προς ανακάλυψη στην ανίχνευση θρεπτικών συστατικών και στη βιολογία του mTORC1», λέει ο Δημητριάδης.
«Μια άλλη πιθανή συνέπεια των πρόσφατων ευρημάτων μας είναι ότι η ραπαμυκίνη, επηρεάζοντας τον εντοπισμό του mTORC1 μέσα στα κύτταρα, επηρεάζει επίσης διαφορετικά τον τρόπο με τον οποίο το mTORC1 δρα στους διαφορετικούς στόχους του στα λυσοσώματα και αλλού. Κάποια μέρα, ίσως μπορέσουμε να αναπτύξουμε πιο στοχευμένα φάρμακα που αναστέλλουν ειδικά το mTORC1 σε ορισμένες θέσεις μέσα στα κύτταρα και έτσι προς ορισμένες κυτταρικές λειτουργίες, ενώ αφήνουν άλλες ανεπηρέαστες», προσθέτει ο Demetriades.
Πώς να επιβραδύνεται το mTOR
Όταν τα θρεπτικά συστατικά, ιδιαίτερα οι πρωτεΐνες και τα σάκχαρα, βρίσκονται σε αφθονία στη διατροφή, η δραστηριότητα του mTOR αυξάνεται κατακόρυφα, ωθώντας τα κύτταρα του σώματός μας να διαιρεθούν και να αναπτυχθούν. Το χρειαζόμαστε αυτό κατά την παιδική ηλικία, καθώς είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη. Ωστόσο, καθώς μεγαλώνουμε, η αυξημένη δραστηριότητα του mTOR συνδέεται με τη γήρανση, τις νευρολογικές ασθένειες και τον καρκίνο. Για παράδειγμα, το mTOR είναι αυξημένο σε σχεδόν 100% των προχωρημένων καρκίνων του προστάτη στον άνθρωπο, και έχει παρατηρηθεί υψηλότερη έκφραση mTOR σε όγκους καρκίνου του μαστού που σχετίζονται με πιο επιθετική νόσο και χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του μαστού. Αυτό έχει καταστήσει την αναστολή του mTOR έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο για αυτές τις ασθένειες.
Η αναλογία που χρησιμοποιείται συχνά παρομοιάζει το mTOR με τον κινητήρα ενός αυτοκινήτου που τρέχει χωρίς φρένα. Ιστορικά, οι άνθρωποι δεν ζούσαν τόσο πολύ όσο εμείς σήμερα. Έτσι, η εξέλιξη δεν μας εξόπλισε με φυσικά «φρένα» για αυτόν τον μηχανισμό ανάπτυξης, πράγμα που σημαίνει ότι εξαρτάται από εμάς να βρούμε τρόπους να τον επιβραδύνουμε μόνοι μας.
Ενώ το φάρμακο ραπαμυκίνη (γνωστό ως Sirolimus) αναστέλλει την mTOR, έχει μια εκτενή λίστα παρενεργειών, όπως πόνο στο στομάχι, πονοκέφαλο, ναυτία, διάρροια, δυσκοιλιότητα και πόνο στις αρθρώσεις, και η ευρεία χρήση του για σκοπούς αντιγήρανσης αντιμετωπίζει προκλήσεις. Ωστόσο, οι στοχευμένες διατροφικές προσεγγίσεις μπορούν να διαδραματίσουν θετικούς ρόλους στη ρύθμιση αυτών των οδών και να προσφέρουν ασφαλή «φρένα» που είναι αποτελεσματικά τόσο για βραχυπρόθεσμη όσο και για μακροπρόθεσμη χρήση.
Μείωση θερμίδων: Ένα αποτελεσματικό «φρένο» που έχει εξελιχθεί με την πάροδο του χρόνου είναι ο θερμιδικός περιορισμός. Η μείωση της πρόσληψης θερμίδων, ιδιαίτερα από σάκχαρα και ζωικές πρωτεΐνες, έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την mTOR. Αυτή η απόκριση μπορεί να έχει εξελιχθεί για να επιτρέψει στους οργανισμούς να εισέλθουν σε μια λειτουργία υψηλής προστασίας όταν δεν υπήρχε αρκετή τροφή διαθέσιμη ή επαρκής για ανάπτυξη ή αναπαραγωγή.
Όταν το mTOR ανιχνεύει ότι η τροφή είναι σπάνια, επιβραδύνει την κυτταρική διαίρεση και ξεκινά την αυτοφαγία, τον τρόπο καθαρισμού του σώματος αφαιρώντας τα κατεστραμμένα κύτταρα και ανακυκλώνοντας μέρη για μελλοντική χρήση -μια διαδικασία ζωτικής σημασίας για την κυτταρική υγεία και τη μακροζωία. Μια πενθήμερα λήψη μόλις 800 θερμίδων έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί αυτοφαγία.
Τόσο σε ποντίκια όσο και σε ανθρώπους, μια δίαιτα χαμηλή σε πρωτεΐνες έχει δείξει μείωση των παραγόντων ανάπτυξης. Επειδή τα τρόφιμα που μπορούν να ενεργοποιήσουν το mTOR έχουν υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, ιδιαίτερα τα ζωικά προϊόντα πλούσια στο αμινοξύ λευκίνη, όπως το κρέας, το ψάρι, τα γαλακτοκομικά, τα αυγά και οι υδατάνθρακες υψηλού γλυκαιμικού δείκτη, όπως τα επεξεργασμένα δημητριακά και τα ζαχαρούχα τρόφιμα και ποτά, μια δίαιτα χαμηλή σε ζωική πρωτεΐνη και πλούσια σε τροφές φυτικής προέλευσης -συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών φυτικής προέλευσης- μπορεί να μειώσει την ενεργοποίηση του mTOR. Επιπλέον, τρόφιμα όπως το μπρόκολο, το πράσινο τσάι, η σόγια, ο κουρκουμάς, τα σταφύλια, τα κρεμμύδια, οι φράουλες, τα μύρτιλλα, τα μάνγκο και η φλούδα αγγουριού περιέχουν όλα φυσικούς αναστολείς του mTOR.
