Επιστήμονες του Ινστιτούτου Έρευνας για τον Καρκίνο Ludwig του Πανεπιστημίου Πρίνστον εντόπισαν νέους μηχανισμούς μέσω των οποίων ένα μεταβολικό παράγωγο της βιταμίνης Α, το all-trans ρετινοϊκό οξύ, υπονομεύει τόσο τη φυσιολογική αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση του οργανισμού όσο και, σε διαφορετικό πλαίσιο, την αποτελεσματικότητα ενός πολλά υποσχόμενου τύπου αντικαρκινικού εμβολίου.
Ο ρόλος των μεταβολιτών της βιταμίνης Α, γνωστών και ως ρετινοειδών, αποτελεί εδώ και χρόνια αντικείμενο έντονης επιστημονικής διαμάχης, τόσο στην υγεία όσο και στη νόσο. Τα ευρήματα, που περιγράφονται σε δύο μελέτες, συμβάλλουν στην επίλυση αυτής της διαμάχης και προωθούν τα πρώτα υποψήφια φάρμακα που απενεργοποιούν το βιοχημικό μονοπάτι σηματοδότησης που τα ρετινοειδή ενεργοποιούν μέσα στα κύτταρα.
Η μία μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο τρέχον τεύχος του Nature Immunology και είχε ως επικεφαλής τον Kang και τη μεταπτυχιακή φοιτήτρια Cao Fang, περιγράφει πώς το ρετινοϊκό οξύ που παράγεται από τα δενδριτικά κύτταρα (DCs: dendritic cells) του ανοσοποιητικού συστήματος τα μεταβάλλει με τρόπο που οδηγεί σε μια επικίνδυνη ανοχή απέναντι στους όγκους. Αυτή η ανοχή, όπως δείχνουν οι ερευνητές, μειώνει την αποτελεσματικότητα κατά τα άλλα ελπιδοφόρων ανοσοθεραπειών που είναι γνωστές ως εμβόλια δενδριτικών κυττάρων.
Παράλληλα, οι ερευνητές περιγράφουν τον σχεδιασμό και την προκλινική αξιολόγηση ενός υποψήφιου φαρμάκου που αναστέλλει την παραγωγή ρετινοϊκού οξέος τόσο από τα καρκινικά κύτταρα όσο και από τα δενδριτικά κύτταρα. Η ένωση αυτή, με την ονομασία KyA33, όχι μόνο ενισχύει την αποτελεσματικότητα των εμβολίων δενδριτικών κυττάρων σε προκλινικές μελέτες, αλλά φαίνεται να έχει προοπτικές και ως ανεξάρτητη ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου.
Η δεύτερη μελέτη, με επικεφαλής τον πρώην μεταπτυχιακό φοιτητή στο εργαστήριο του Kang, Mark Esposito, και δημοσιευμένη πρόσφατα στο περιοδικό iScience, περιγράφει τον ορθολογικό σχεδιασμό και την προκλινική ανάπτυξη φαρμάκων που αναστέλλουν την παραγωγή ρετινοϊκού οξέος και, κατ’ επέκταση, απενεργοποιούν τη ρετινοειδική σηματοδότηση. Αν και τα ρετινοειδή είναι γνωστά στους επιστήμονες εδώ και πάνω από έναν αιώνα, οι προσπάθειες ανάπτυξης αποτελεσματικών φαρμάκων που να μπλοκάρουν τη σηματοδότησή τους είχαν μέχρι σήμερα αποτύχει. Η διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων που περιγράφεται σε αυτή τη μελέτη αποτέλεσε το πρότυπο για τον σχεδιασμό του KyA33.
«Συνολικά, τα ευρήματά μας αποκαλύπτουν τη μεγάλη επίδραση που έχει το ρετινοϊκό οξύ στην αποδυνάμωση ζωτικά σημαντικών ανοσολογικών αποκρίσεων απέναντι στον καρκίνο», δήλωσε ο Kang. «Μελετώντας αυτό το φαινόμενο, λύσαμε επίσης ένα διαχρονικό πρόβλημα της φαρμακολογίας, αναπτύσσοντας ασφαλείς και εκλεκτικούς αναστολείς της σηματοδότησης του ρετινοϊκού οξέος και θέτοντας μια προκλινική απόδειξη αρχής για τη χρήση τους στην αντικαρκινική ανοσοθεραπεία».
Μια θανατηφόρα ανοχή
Το ρετινοϊκό οξύ παράγεται από ένα ένζυμο γνωστό ως ALDH1a3, το οποίο συχνά υπερεκφράζεται στα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα, ή από το συγγενές του ένζυμο ALDH1a2 σε ορισμένους υποτύπους δενδριτικών κυττάρων.
Το μόριο αυτό ενεργοποιεί έναν υποδοχέα στον πυρήνα του κυττάρου, πυροδοτώντας μια αλληλουχία μοριακών σημάτων που αλλάζουν την έκφραση γονιδίων. Η παραγωγή του από τα δενδριτικά κύτταρα είναι γνωστό ότι οδηγεί στη δημιουργία ρυθμιστικών Τ-λεμφοκυττάρων (Tregs) στο έντερο, τα οποία περιορίζουν δυνητικά επικίνδυνες αυτοάνοσες αντιδράσεις. Ωστόσο, η επίδρασή του στα ίδια τα δενδριτικά κύτταρα δεν ήταν έως τώρα γνωστή.
Τα δενδριτικά κύτταρα είναι κυρίως γνωστά για τον καθοριστικό τους ρόλο στην οργάνωση προστατευτικών ανοσολογικών αποκρίσεων. Περιπολούν στον οργανισμό αναζητώντας σημάδια λοίμωξης ή καρκίνου. Όταν εντοπίζουν τέτοιες απειλές, επεξεργάζονται και παρουσιάζουν θραύσματα πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη νόσο -τα λεγόμενα αντιγόνα- προκειμένου να ενεργοποιήσουν τα Τ-κύτταρα, τα οποία στη συνέχεια στοχεύουν τα νοσούντα ή καρκινικά κύτταρα.
Τα αντικαρκινικά εμβόλια δενδριτικών κυττάρων παράγονται συνήθως από πρόδρομα κύτταρα του αίματος. Τα ανώριμα αυτά κύτταρα απομονώνονται από τον ασθενή και καλλιεργούνται στο εργαστήριο παρουσία καρκινικών αντιγόνων από τον ίδιο τον όγκο του ασθενούς. Η προσδοκία είναι ότι αυτά τα «εκπαιδευμένα» δενδριτικά κύτταρα θα προκαλέσουν ισχυρή αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση όταν επανεισαχθούν στον οργανισμό.
Στην πράξη, όμως, αυτό συχνά δεν συμβαίνει, παρά τις σημαντικές προόδους στον εντοπισμό των κατάλληλων καρκινικών αντιγόνων. Η Fang, ο Kang και οι συνεργάτες τους, μεταξύ των οποίων ο Esposito και ο διευθυντής του παραρτήματος του Πρίνστον, Joshua Rabinowitz, εντόπισαν τον λόγο.
«Διαπιστώσαμε ότι, υπό τις συνθήκες που χρησιμοποιούνται συνήθως για την παραγωγή εμβολίων δενδριτικών κυττάρων, τα διαφοροποιούμενα δενδριτικά κύτταρα αρχίζουν να εκφράζουν το ALDH1a2, παράγοντας υψηλά επίπεδα ρετινοϊκού οξέος», εξήγησε η Fang. «Το μονοπάτι πυρηνικής σηματοδότησης που ενεργοποιείται καταστέλλει την ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων και μειώνει την ικανότητά τους να προκαλούν αντικαρκινική ανοσία. Αυτός ο άγνωστος μέχρι σήμερα μηχανισμός πιθανότατα συμβάλλει στη συστηματικά περιορισμένη αποτελεσματικότητα των εμβολίων δενδριτικών κυττάρων και άλλων αντικαρκινικών εμβολίων που έχει παρατηρηθεί επανειλημμένα σε κλινικές δοκιμές».
Η κατάσταση επιδεινώνεται περαιτέρω, καθώς το ρετινοϊκό οξύ που εκκρίνεται από τα δενδριτικά κύτταρα ευνοεί την ανάπτυξη μακροφάγων, τα οποία είναι λιγότερο αποτελεσματικά από τα δενδριτικά κύτταρα στην καταπολέμηση των καρκινικών κυττάρων. Η συσσώρευση αυτών των κυττάρων, αντί των δενδριτικών, υπονομεύει ακόμη περισσότερο την αποτελεσματικότητα των εμβολίων.
Οι ερευνητές έδειξαν ότι η γενετική διακοπή της έκφρασης του ALDH1a2 ή η φαρμακολογική αναστολή του με το KyA33 αποκαθιστά την ωρίμανση και την αντικαρκινική λειτουργία των δενδριτικών κυττάρων. Εμβόλια δενδριτικών κυττάρων που παρασκευάστηκαν παρουσία του KyA33 προκάλεσαν ισχυρές, ειδικές για το αντιγόνο ανοσολογικές αποκρίσεις, καθυστερώντας την εμφάνιση όγκων σε ζωικά μοντέλα μελανώματος και επιβραδύνοντας την εξέλιξή τους. Όταν χορηγήθηκε απευθείας σε ποντίκια, ο αναστολέας λειτούργησε και ως ανεξάρτητη ανοσοθεραπεία, καταστέλλοντας την ανάπτυξη των όγκων.
Επίλυση ενός παλιού παραδόξου
Η ανάπτυξη αυτών των αναστολέων των ALDH1a2/3 αποτελεί από μόνη της σημαντικό επίτευγμα. Από τα δώδεκα κλασικά μονοπάτια πυρηνικής σηματοδότησης υποδοχέων, εκείνο που ενεργοποιείται από το ρετινοϊκό οξύ ήταν το πρώτο που ανακαλύφθηκε, αλλά παραμένει το μόνο που δεν έχει μέχρι σήμερα στοχευθεί επιτυχώς με φάρμακο.
Η μελέτη στο iScience περιγράφει μια υβριδική προσέγγιση υπολογιστικού σχεδιασμού και εκτεταμένου φαρμακευτικού ελέγχου που ακολούθησαν ο Esposito, ο Kang και οι συνεργάτες τους για την ανάπτυξη των αναστολέων. Με αυτό το νέο εργαλείο, οι ερευνητές μπόρεσαν να επιλύσουν το φαινομενικό παράδοξο της πυρηνικής ρετινοειδικής σηματοδότησης στον καρκίνο.
Το ρετινοϊκό οξύ έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί αναστολή της ανάπτυξης και θάνατο καρκινικών κυττάρων σε εργαστηριακές καλλιέργειες, ένα εύρημα που έχει ενισχύσει στη συλλογική αντίληψη την ιδέα ότι η βιταμίνη Α έχει αντικαρκινικές ιδιότητες. Από την άλλη πλευρά, πολλές ενδείξεις, συμπεριλαμβανομένων μεγάλων κλινικών δοκιμών, δείχνουν ότι η υψηλή πρόσληψη βιταμίνης Α αυξάνει την επίπτωση του καρκίνου και των καρδιαγγειακών νοσημάτων, καθώς και τη σχετική θνησιμότητα. Επιπλέον, η αυξημένη έκφραση των ενζύμων ALDH1A στους όγκους σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση σε πολλούς τύπους καρκίνου. Για την επίλυση αυτού του παραδόξου, πολλές έρευνες προσπάθησαν, χωρίς ιδιαίτερη επιτυχία, να διαχωρίσουν τον ρόλο των ενζύμων ALDH1A από την παραγωγή ρετινοϊκού οξέος.
«Η μελέτη μας αποκαλύπτει τη μηχανιστική βάση αυτού του παραδόξου», δήλωσε ο Esposito. «Δείξαμε ότι το ALDH1a3 υπερεκφράζεται σε διάφορους καρκίνους για να παράγει ρετινοϊκό οξύ, αλλά τα καρκινικά κύτταρα χάνουν την ανταπόκρισή τους στη σηματοδότηση μέσω των ρετινοειδικών υποδοχέων, αποφεύγοντας τις δυνητικά ανασταλτικές ή διαφοροποιητικές της επιδράσεις. Αυτό εξηγεί, εν μέρει, το παράδοξο των επιδράσεων της βιταμίνης Α στην ανάπτυξη του καρκίνου».
Το άλλο σκέλος του παραδόξου, όπως διαπίστωσαν ο Esposito, ο Kang και οι συνεργάτες τους, είναι ότι το ρετινοϊκό οξύ δεν επηρεάζει άμεσα τα καρκινικά κύτταρα, αλλά εκκρίνεται στο μικροπεριβάλλον του όγκου, όπου καταστέλλει την αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση. Ένας από τους τρόπους με τους οποίους το κάνει αυτό είναι διαταράσσοντας τις αποκρίσεις των Τ-κυττάρων απέναντι στον καρκίνο.
Για να το αποδείξουν, οι ερευνητές έδειξαν ότι οι νέοι αυτοί αναστολείς του ALDH1a3 λειτουργούν ως ισχυρή ανοσοθεραπεία σε ζωικά μοντέλα καρκίνου, ενεργοποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να επιτεθεί στους όγκους.
«Αναπτύσσοντας υποψήφια φάρμακα που αναστέλλουν με ασφάλεια και ακρίβεια την πυρηνική σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού του ρετινοϊκού οξέος, ανοίγουμε τον δρόμο για μια νέα θεραπευτική προσέγγιση στον καρκίνο», κατέληξε ο Kang.
Περισσότερες πληροφορίες:
Cao Fang et al, Targeting autocrine retinoic acid signaling by ALDH1A2 inhibition enhances antitumor dendritic cell vaccine efficacy, Nature Immunology (2026). DOI: 10.1038/s41590-025-02376-4.
Mark Esposito et al, Development of retinoid nuclear receptor pathway antagonists through targeting aldehyde dehydrogenase 1A3, iScience (2025). DOI: 10.1016/j.isci.2025.113675.
