Για χρόνια, οι ερευνητές του καρκίνου προσπαθούσαν να εξηγήσουν μια παράξενη παρατήρηση. Η παχυσαρκία συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πολλών μορφών καρκίνου και με χειρότερη γενική υγεία. Κι όμως, αρκετές μελέτες έδειχναν ότι ασθενείς με υψηλότερο δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) ανταποκρίνονταν καλύτερα σε μια κατηγορία ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων, τους αναστολείς των ανοσολογικών σημείων ελέγχου (immune checkpoint inhibitors – ICIs). Αυτή η αντίφαση έγινε γνωστή ως «παράδοξο της παχυσαρκίας».
Τώρα, μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature από ερευνητές του Πανεπιστημίου McGill στο Μόντρεαλ ρίχνει φως σε αυτό το μυστήριο. Η απάντηση, όπως αποδεικνύεται, δεν βρίσκεται στο σωματικό βάρος αυτό καθαυτό, αλλά σε κάτι πολύ πιο σύνθετο: στη σχέση ανάμεσα στη διατροφή, στα τρισεκατομμύρια βακτήρια που κατοικούν στο έντερο και στο ανοσοποιητικό σύστημα.
Τι είναι οι αναστολείς των ανοσολογικών σημείων ελέγχου
Για να κατανοήσουμε τη σημασία της ανακάλυψης, χρειάζεται πρώτα να καταλάβουμε τι είναι αυτά τα φάρμακα. Οι αναστολείς των ανοσολογικών σημείων ελέγχου αποτελούν μια από τις πιο σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία του καρκίνου των τελευταίων δεκαετιών. Λειτουργούν βοηθώντας το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίσει και να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα.
Το πρόβλημα είναι ότι οι καρκινικοί όγκοι έχουν συχνά την ικανότητα να «κρύβονται» από το ανοσοποιητικό σύστημα, χρησιμοποιώντας μηχανισμούς που φυσιολογικά προστατεύουν τον οργανισμό από την αυτοάνοση καταστροφή. Οι αναστολείς των σημείων ελέγχου «απελευθερώνουν τα φρένα» του ανοσοποιητικού, επιτρέποντάς του να επιτεθεί στον όγκο. Έχουν φέρει επανάσταση στη θεραπεία πολλών μορφών καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα και του μελανώματος.
Ωστόσο, υπάρχει ένα σημαντικό εμπόδιο: μόνο ένα μειοψηφικό ποσοστό ασθενών παρουσιάζει διαρκή ανταπόκριση στη θεραπεία. Αυτό σημαίνει ότι οι περισσότεροι ασθενείς δεν ωφελούνται, ή ωφελούνται μόνο προσωρινά. Γι’ αυτό οι επιστήμονες αναζητούν απεγνωσμένα βιολογικούς δείκτες που θα μπορούσαν να προβλέψουν ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν.
Το παράδοξο της παχυσαρκίας
Η παχυσαρκία είναι γνωστό ότι αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης πολλών μορφών καρκίνου και συνδέεται με χειρότερη πρόγνωση σε πολλές περιπτώσεις. Ωστόσο, οι επιδημιολογικές μελέτες αποκάλυψαν κάτι αναπάντεχο: σε αρκετούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα και του μελανώματος, ασθενείς με υψηλότερο ΔΜΣ έτειναν να ανταποκρίνονται καλύτερα στους αναστολείς των σημείων ελέγχου.
Αυτό το εύρημα ήταν τόσο αντιφατικό που οι ερευνητές άρχισαν να αναρωτιούνται αν ο ΔΜΣ ήταν απλώς ένας δείκτης για κάτι άλλο, κάτι πολύ πιο περίπλοκο. Ο ΔΜΣ, άλλωστε, είναι ένα χονδρικό εργαλείο. Δεν μας λέει τίποτα για τη σύνθεση του σώματος, τον μεταβολισμό, τη διατροφή ή τα τρισεκατομμύρια βακτήρια που ζουν στο πεπτικό σύστημα, το γνωστό ως μικροβίωμα του εντέρου.
Η μελέτη του McGill: Δώδεκα δίαιτες, ένα μυστήριο
Η ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής τη Daniela Quail, αναπληρώτρια καθηγήτρια στο Τμήμα Φυσιολογίας και κύρια ερευνήτρια στο Ινστιτούτο Καρκίνου Rosalind & Morris Goodman, αποφάσισε να προσεγγίσει το ερώτημα με έναν διαφορετικό τρόπο. Αντί να χρησιμοποιήσει τα συνηθισμένα, απλοϊκά μοντέλα παχυσαρκίας σε ποντίκια, σχεδίασε δώδεκα διαφορετικές δίαιτες που αντανακλούν την ποικιλομορφία της ανθρώπινης διατροφής.
Οι δίαιτες περιλάμβαναν μια σειρά από πρότυπα: τη μεσογειακή διατροφή, την ιαπωνική, τη χορτοφαγική, την αμερικανική (με και χωρίς ασπαρτάμη), την κετογονική, καθώς και παραλλαγές με διαφορετικές πηγές πρωτεΐνης, υδατανθράκων, λίπους και φυτικών ινών. Χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικές πρωτεΐνες (καζεΐνη, σόγια, ψάρι, ασπράδι αυγού, βοδινό, πρωτεΐνη αρακά), υδατάνθρακες (άμυλο καλαμποκιού, μαλτοδεξτρίνη, σιτάρι, ρύζι, πατάτα, σακχαρόζη, φρουκτόζη), λίπη (έλαιο σόγιας, καλαμποκέλαιο, έλαιο menhaden, πυρηνέλαιο, βούτυρο, λαρδί, λιναρόσπορος, ελαιόλαδο) και φυτικές ίνες (κυτταρίνη, ινουλίνη, πηκτίνη, ψύλλιο).
Τα ποντίκια είχαν αναπτύξει όγκους στους πνεύμονες και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με anti-PD-1 ανοσοθεραπεία, έναν κοινό τύπο αναστολέα σημείων ελέγχου. Οι ερευνητές παρακολούθησαν προσεκτικά όχι μόνο το σωματικό βάρος, αλλά και μια σειρά από μεταβολικούς δείκτες, ανοσολογικές παραμέτρους και τη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου.
Τα ευρήματα: Η διατροφή, όχι το βάρος
Τα αποτελέσματα ήταν αποκαλυπτικά. Όπως δήλωσε η Quail: «Τα ευρήματά μας ήταν εκπληκτικά γιατί ανέδειξαν ένα όφελος από ορισμένες παχυσογόνες δίαιτες. Αυτό μας λέει ότι η σχέση μεταξύ διατροφής και θεραπείας του καρκίνου είναι πιο περίπλοκη από ένα απλό μήνυμα του τύπου “φάτε υγιεινά και ασκηθείτε”».
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία δεν συσχετιζόταν καλά με τη μεταβολική δυσλειτουργία. Αντίθετα, εξαρτιόταν από τον άξονα διατροφής-εντέρου. Οι παχυσογόνες δίαιτες προωθούσαν ένα ισχυρό και επίμονο μικροβιακό οικοσύστημα στο έντερο, το οποίο μπορούσε να αποκαταστήσει την ευαισθησία στην ανοσοθεραπεία μετά από μια βραχυπρόθεσμη αλλαγή διατροφής ή μεταμόσχευση κοπράνων από μοντέλα που δεν ανταποκρίνονταν.
Ένα βακτήριο ξεχώρισε: το Lactobacillus johnsonii. Όταν τα ποντίκια που είχαν γεννηθεί χωρίς μικρόβια αποικίστηκαν με αυτό το βακτήριο μαζί με μια παχυσογόνο δίαιτα, ο συνδυασμός προωθούσε συνεργιστικά τη συρρίκνωση του όγκου, μέσω του εμπλουτισμού μεταβολιτών αρωματικών αμινοξέων που προέρχονται από το μικροβίωμα.
Ο ρόλος του μικροβιώματος του εντέρου
Για να κατανοήσουμε τη σημασία αυτών των ευρημάτων, χρειάζεται να εξηγήσουμε τι είναι το μικροβίωμα του εντέρου. Πρόκειται για το σύνολο των τρισεκατομμυρίων βακτηρίων, ιών, μυκήτων και άλλων μικροοργανισμών που ζουν στο πεπτικό μας σύστημα. Αυτοί οι μικροοργανισμοί δεν είναι απλοί συγκάτοικοι. Παίζουν καθοριστικό ρόλο στην πέψη, στην παραγωγή βιταμινών, στην εκπαίδευση του ανοσοποιητικού συστήματος και στην προστασία από παθογόνα.
Τα τελευταία χρόνια, οι ερευνητές έχουν αναγνωρίσει όλο και περισσότερο ότι το μικροβίωμα του εντέρου επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας. Διαφορετικές συνθέσεις βακτηρίων μπορούν να ενισχύσουν ή να καταστείλουν την ανοσολογική απόκριση κατά του καρκίνου. Η διατροφή είναι ένας από τους πιο ισχυρούς παράγοντες που διαμορφώνουν αυτό το μικροβίωμα.
Η σημασία της αλληλεπίδρασης
Το πιο σημαντικό εύρημα της μελέτης είναι ότι δεν είναι ούτε η διατροφή μόνη της, ούτε το μικροβίωμα μόνο του, ούτε το σωματικό βάρος. Είναι η αλληλεπίδραση μεταξύ διατροφής και μικροβιώματος που καθορίζει την ανταπόκριση στη θεραπεία. Όπως εξήγησε η Quail: «Υπάρχει μια συνεργιστική σχέση μεταξύ των βακτηρίων που κατοικούν στο γαστρεντερικό μας σύστημα και των τροφίμων που καταναλώνουμε. Ακόμη και με τη σωστή σύνθεση βακτηρίων στο έντερό σας, τα τρόφιμα που καταναλώνετε για να θρέψετε αυτούς τους πληθυσμούς μπορούν να καθορίσουν αν θα ανταποκριθείτε στη θεραπεία».
Αυτό σημαίνει ότι τα βακτήρια χρειάζονται τα κατάλληλα θρεπτικά συστατικά για να λειτουργήσουν ευεργετικά. Ένα «καλό» βακτήριο όπως το Lactobacillus johnsonii μπορεί να μην έχει το ίδιο αποτέλεσμα αν η διατροφή δεν το υποστηρίζει. Αντίστροφα, μια «παχυσογόνος» δίαιτα μπορεί να προωθήσει ένα μικροβιακό οικοσύστημα που ενισχύει την ανοσολογική απόκριση, ακόμη και αν οδηγεί σε αύξηση βάρους.
Τα πειράματα μεταμόσχευσης μικροβιώματος
Για να επιβεβαιώσουν τη σημασία του μικροβιώματος, οι ερευνητές πραγματοποίησαν μεταμοσχεύσεις κοπράνων από ανθρώπους σε ποντίκια. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μικροβιώματα από δότες με υψηλό ΔΜΣ ενίσχυσαν την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας σε σύγκριση με μικροβιώματα από δότες με φυσιολογικό ΔΜΣ. Ακόμη πιο εντυπωσιακά, μια παχυσογόνος δίαιτα κατάφερε να αποκαταστήσει την ευαισθησία στην ανοσοθεραπεία μετά από μεταμόσχευση μικροβιώματος από ασθενή που δεν ανταποκρινόταν στη θεραπεία.
Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η διατροφή μπορεί να «επανεκπαιδεύσει» το μικροβίωμα, ακόμη και όταν αυτό προέρχεται από άτομο που δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία. Είναι μια ισχυρή ένδειξη ότι η διατροφική παρέμβαση μπορεί να έχει θεραπευτική αξία, αν βρεθεί ο σωστός συνδυασμός τροφίμων και βακτηρίων.
Τι σημαίνει αυτό για τους ασθενείς με καρκίνο
Πρέπει να είμαστε πολύ προσεκτικοί στην ερμηνεία αυτών των ευρημάτων. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε κυρίως σε ζωικά μοντέλα και δεν αλλάζει την κλινική πράξη σήμερα. Συγκεκριμένα:
- Δεν σημαίνει ότι οι άνθρωποι πρέπει να πάρουν βάρος πριν ξεκινήσουν ανοσοθεραπεία. Η παχυσαρκία έχει γνωστούς κινδύνους για την υγεία και δεν συνιστάται ως στρατηγική.
- Δεν σημαίνει ότι η αλλαγή διατροφής θα βελτιώσει την έκβαση της θεραπείας. Χρειάζονται πολύ περισσότερες μελέτες σε ανθρώπους πριν μπορέσουμε να κάνουμε τέτοιες συστάσεις.
- Δεν υποστηρίζει τη λήψη προβιοτικών για να γίνει πιο αποτελεσματική η ανοσοθεραπεία. Η λήψη μεμονωμένων βακτηρίων χωρίς την κατάλληλη διατροφική υποστήριξη μπορεί να μην έχει κανένα αποτέλεσμα.
Αυτό που κάνει η μελέτη είναι να παρέχει στους ερευνητές μια πολύ καλύτερη κατανόηση του γιατί η ανοσοθεραπεία λειτουργεί διαφορετικά σε διαφορετικούς ανθρώπους. Αυτή η κατανόηση μπορεί τελικά να οδηγήσει σε νέους τρόπους βελτίωσης της θεραπείας, είτε μέσω διατροφικών προσεγγίσεων, είτε μέσω θεραπειών που βασίζονται στο μικροβίωμα, είτε μέσω φαρμάκων που στοχεύουν τους ίδιους βιολογικούς μηχανισμούς.
Γιατί ο ΔΜΣ δεν είναι αρκετός
Ένα από τα σημαντικά συμπεράσματα της μελέτης είναι ότι ο ΔΜΣ είναι ένα ανεπαρκές εργαλείο για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στην ανοσοθεραπεία. Ο ΔΜΣ δεν λαμβάνει υπόψη τη σύνθεση του σώματος, τον μεταβολισμό, τη διατροφή ή το μικροβίωμα. Δύο άνθρωποι με τον ίδιο ΔΜΣ μπορεί να έχουν εντελώς διαφορετικά μικροβιώματα, διαφορετικές διατροφικές συνήθειες και διαφορετικές ανοσολογικές αποκρίσεις.
Αυτό εξηγεί γιατί τα ευρήματα από επιδημιολογικές μελέτες που συσχετίζουν τον ΔΜΣ με την ανταπόκριση στη θεραπεία ήταν τόσο αντιφατικά. Ο ΔΜΣ ήταν απλώς ένας δείκτης για κάτι άλλο, κάτι που οι ερευνητές δεν μπορούσαν να δουν μέχρι τώρα.
Η ευρύτερη εικόνα: Διατροφή, μικροβίωμα και ανοσία
Η μελέτη του McGill εντάσσεται σε ένα ευρύτερο σώμα έρευνας που αναδεικνύει τη σημασία του άξονα διατροφής-εντέρου-εγκεφάλου-ανοσίας. Τα τελευταία χρόνια, έχει γίνει σαφές ότι το μικροβίωμα του εντέρου δεν είναι ένα απομονωμένο σύστημα, αλλά επικοινωνεί συνεχώς με όλα τα όργανα του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου και του ανοσοποιητικού συστήματος.
Η διατροφή είναι ο κύριος παράγοντας που διαμορφώνει αυτό το μικροβίωμα. Αυτό σημαίνει ότι οι διατροφικές μας επιλογές δεν επηρεάζουν μόνο το βάρος μας, αλλά και την ικανότητά μας να αντιμετωπίζουμε ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου. Και αυτό δεν αφορά μόνο την πρόληψη, αλλά και τη θεραπεία.
Η σύνδεση με τις προηγούμενες γνώσεις μας για τη γεύση
Αυτή η ανακάλυψη συνδέεται με όσα έχουμε συζητήσει για τη γεύση και τη διατροφή. Οι «παχυσογόνες» δίαιτες που μελετήθηκαν δεν είναι απλώς δίαιτες με πολλές θερμίδες. Είναι δίαιτες με συγκεκριμένες αναλογίες θρεπτικών συστατικών, συγκεκριμένες πηγές τροφίμων και συγκεκριμένες επιδράσεις στο μικροβίωμα. Δεν είναι το ίδιο να παίρνεις τις θερμίδες σου από ελαιόλαδο και ψάρια, με το να τις παίρνεις από λαρδί και ζάχαρη. Το μικροβίωμα «βλέπει» τη διαφορά, ακόμη και αν ο ΔΜΣ είναι ο ίδιος.
Αυτό μας επαναφέρει στο κεντρικό θέμα του κεφαλαίου για τη γεύση: δεν είναι μόνο οι θερμίδες που μετράνε. Είναι η ποιότητα της τροφής, η σύνθεση της διατροφής, η αλληλεπίδραση μεταξύ των συστατικών. Και τώρα ξέρουμε ότι αυτή η αλληλεπίδραση επεκτείνεται και στο μικροβίωμα του εντέρου, με συνέπειες που μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για την υγεία μας.
Τι μέλλει γενέσθαι
Η έρευνα για το μικροβίωμα του εντέρου και τη σχέση του με τον καρκίνο βρίσκεται ακόμη σε πρώιμο στάδιο. Η μελέτη του McGill είναι μια σημαντική προσθήκη στο παζλ, αλλά δεν είναι η τελευταία λέξη. Χρειάζονται πολλές ακόμη μελέτες, ειδικά σε ανθρώπους, για να κατανοήσουμε πλήρως τους μηχανισμούς και να αναπτύξουμε αποτελεσματικές παρεμβάσεις.
Οι ερευνητές ελπίζουν ότι στο μέλλον θα μπορούν να χρησιμοποιήσουν αυτές τις γνώσεις για να εξατομικεύσουν τη θεραπεία του καρκίνου. Αντί να δίνουν σε όλους τους ασθενείς την ίδια ανοσοθεραπεία, θα μπορούν να προσαρμόζουν τη διατροφή, να τροποποιούν το μικροβίωμα ή να χορηγούν συγκεκριμένους μεταβολίτες για να μεγιστοποιήσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας για κάθε άτομο ξεχωριστά.
Αυτή είναι η υπόσχεση της εξατομικευμένης ιατρικής. Και η μελέτη του McGill είναι ένα βήμα προς αυτή την κατεύθυνση.Συμπέρασμα
Το «παράδοξο της παχυσαρκίας» ήταν ένα από τα πιο αινιγματικά φαινόμενα στην έρευνα του καρκίνου. Για χρόνια, οι επιστήμονες προσπαθούσαν να καταλάβουν γιατί οι παχύσαρκοι ασθενείς ανταποκρίνονταν καλύτερα σε ορισμένες ανοσοθεραπείες. Η απάντηση, όπως αποδεικνύεται, δεν βρίσκεται στο βάρος, αλλά στη διατροφή και στο μικροβίωμα του εντέρου.
Η μελέτη του McGill αποκαλύπτει ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ διατροφής και εντερικών βακτηρίων είναι ο κρίσιμος παράγοντας που καθορίζει την ανταπόκριση στη θεραπεία. Ορισμένες «παχυσογόνες» δίαιτες μπορούν να προωθήσουν ένα μικροβιακό οικοσύστημα που ενισχύει την ανοσολογική απόκριση κατά του καρκίνου. Το βακτήριο Lactobacillus johnsonii φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο, αλλά μόνο όταν συνδυάζεται με την κατάλληλη διατροφή.
Αυτά τα ευρήματα δεν σημαίνουν ότι οι ασθενείς πρέπει να πάρουν βάρος ή να αλλάξουν τη διατροφή τους χωρίς ιατρική καθοδήγηση. Σημαίνουν ότι οι ερευνητές έχουν τώρα μια καλύτερη κατανόηση του γιατί η ανοσοθεραπεία λειτουργεί διαφορετικά σε διαφορετικούς ανθρώπους, και πώς μπορούν να αξιοποιήσουν αυτή τη γνώση για να βελτιώσουν τη θεραπεία στο μέλλον.
Η ιστορία του «παραδόξου της παχυσαρκίας» είναι μια υπενθύμιση ότι η βιολογία είναι σπάνια απλή. Οι απλοϊκές εξηγήσεις, όπως «το βάρος καθορίζει την ανταπόκριση στη θεραπεία», συχνά κρύβουν πιο σύνθετες αλήθειες. Η διατροφή, το μικροβίωμα και το ανοσοποιητικό σύστημα είναι μέρη ενός πολύπλοκου δικτύου αλληλεπιδράσεων, και μόνο κατανοώντας αυτό το δίκτυο μπορούμε να ελπίζουμε ότι θα βελτιώσουμε τις θεραπείες για τους ασθενείς με καρκίνο.
