Ο εγκέφαλος έχει ξεχωριστά κυκλώματα για το να θέλουμε κάτι και για το να το απολαμβάνουμε, και η ντοπαμίνη, που για δεκαετίες την είχαμε για το μόριο της ευχαρίστησης, ασχολείται κυρίως με το πρώτο, την επιθυμία. Οι ερευνητές λένε wanting την επιθυμία και liking την απόλαυση, και βάζουν εισαγωγικά επίτηδες, γιατί εννοούν διαδικασίες που τρέχουν κυρίως χωρίς να τις καταλαβαίνουμε, ως κάτι διαφορετικό από το συναίσθημα που μας κάνει να πούμε «το θέλω» ή «μου αρέσει».
Η διάκριση έχει πρακτικές συνέπειες. Εξηγεί γιατί ένας εθισμένος συνεχίζει να παίρνει μια ουσία που δεν του δίνει πια καμία ευχαρίστηση, γιατί μπορούμε να πιάσουμε ένα γλυκό που ξέρουμε ότι θα μας απογοητεύσει, και γιατί αυτό που μας σπρώχνει προς το ντουλάπι δεν είναι το ίδιο με αυτό που μας κάνει να νιώθουμε καλά όταν το ανοίξουμε. Ο Αριστοτέλης τα είχε ενωμένα, αφού ορίζει στη Ρητορική την επιθυμία ως λαχτάρα για το ευχάριστο. Η πεποίθηση ότι θέλουμε ό,τι μας ευχαριστεί και μας ευχαριστεί ό,τι θέλουμε έμεινε σχεδόν αδιαμφισβήτητη για δύο χιλιάδες χρόνια, μέχρι που τη χώρισαν τα πειράματα που θα δούμε.
Η ιστορία πηγαίνει από το 1954 ως σήμερα και περνά από τρεις διαδοχικές απαντήσεις στο ερώτημα τι κάνει η ντοπαμίνη, την ευχαρίστηση, τη μάθηση και την επιθυμία. Οδηγός μας είναι ένα άρθρο του Kent Berridge, που δημοσιεύτηκε online τον Οκτώβριο του 2006 και τυπώθηκε στο Psychopharmacology του 2007 (τόμος 191, σελίδες 391-431). Ο ίδιος γράφει ότι το άρθρο βγήκε από μια επίσημη αντιπαράθεση που έγινε σε συνέδριο Gordon το 2005, ότι υπερασπίζεται μία θέση και ότι δεν είναι πλήρης ανασκόπηση. Γι’ αυτό το διαβάζουμε μαζί με όσα απάντησαν οι άλλοι, κάποιοι στο ίδιο τεύχος και κάποιοι πολύ αργότερα. Η διαδρομή τελειώνει στη δίαιτα της καφετέριας, στα φάρμακα για την παχυσαρκία που μπήκαν στη ζωή μας τα τελευταία χρόνια, και σταματά εκεί που σταματά η γνώση.
Το κέντρο της ηδονής
Για περίπου είκοσι πέντε χρόνια η απάντηση στο τι κάνει η ντοπαμίνη ήταν απλή, ότι είναι το μόριο της ευχαρίστησης, και η ιδέα στηρίχθηκε σε τρία πειράματα που έδειχναν προς την ίδια κατεύθυνση.
Το πρώτο έγινε σχεδόν από λάθος. Το 1954 ο James Olds και ο Peter Milner, στο εργαστήριο του Donald Hebb στο McGill, ήθελαν να δουν τι κάνει η ηλεκτρική διέγερση στον δικτυωτό σχηματισμό, μια περιοχή του εγκεφαλικού στελέχους που τότε τη συνέδεαν με την εγρήγορση. Ο Milner, τρία χρόνια μεγαλύτερος αλλά ακόμη μεταπτυχιακός φοιτητής, ανέλαβε να μάθει στον Olds την εμφύτευση ηλεκτροδίων, και στον πρώτο αρουραίο το ηλεκτρόδιο κατέληξε πολύ πιο μπροστά από ό,τι σκόπευαν, στην περιοχή του διαφράγματος (septal area). Ο Olds πρόσεξε πως όταν έστελνε ρεύμα τη στιγμή που ο αρουραίος βρισκόταν σε μια γωνία του τραπεζιού, το ζώο γύριζε ξανά στη γωνία, και κατάλαβε ότι η διέγερση λειτουργούσε ως επιβράβευση (SSIB, McGill). Λίγο αργότερα οι αρουραίοι πατούσαν τον μοχλό για να δίνουν ρεύμα στον εαυτό τους, και η ανταμοιβή είχε πια διεύθυνση μέσα στον εγκέφαλο, που έγινε γνωστή ως «κέντρο ηδονής».
Το δεύτερο έγινε σε ανθρώπους. Γύρω στο 1970 ο ψυχίατρος Robert Heath στο Tulane της Νέας Ορλεάνης έβαλε ηλεκτρόδια σε ασθενείς και τους έδωσε κουμπί για να διεγείρονται μόνοι τους. Ο γνωστότερος, με τον κωδικό B19, πατούσε το κουμπί πάνω από χίλιες φορές σε μία συνεδρία και διαμαρτυρόταν όταν του το έπαιρναν. Ο Heath έγραψε ότι ένιωθε ευχαρίστηση και σεξουαλική διέγερση, ενώ ο Berridge και ο Kringelbach, που ξαναδιάβασαν την περίπτωση, σημειώνουν ότι ο ασθενής δεν εξέφρασε ποτέ πραγματική ικανοποίηση (Scientific American, BBC, όπως το αναδημοσιεύει το Michigan). Το εγχείρημα ήταν επιπλέον ηθικά βαρύ, αφού ο Heath προσπαθούσε και να «θεραπεύσει» την ομοφυλοφιλία του ασθενούς, κάτι που σήμερα θεωρείται ανήθικο.
Το τρίτο ήταν η ίδια η ντοπαμίνη. Το 1971 ο Urban Ungerstedt χρησιμοποίησε μια ουσία (6-OHDA) που καταστρέφει επιλεκτικά τους νευρώνες των κατεχολαμινών και διέκοψε στους αρουραίους την οδό της ντοπαμίνης που πηγαίνει από τη μέλαινα ουσία στο ραβδωτό σώμα. Τα ζώα σταμάτησαν να τρώνε και να πίνουν, έγιναν σχεδόν ακίνητα και έχασαν την περιέργεια για το περιβάλλον (Ungerstedt 1971). Το 1978 ο Roy Wise και οι συνεργάτες του έδωσαν σε αρουραίους pimozide, ένα φάρμακο που μπλοκάρει τους υποδοχείς της ντοπαμίνης, και είδαν ότι οι αρουραίοι που πατούσαν μοχλό για φαγητό σταματούσαν σταδιακά να πατούν, όπως θα έκαναν αν το φαγητό δεν δινόταν πια (Wise και συν. 1978). Ο Wise συμπέρανε ότι το φάρμακο αφαιρεί από το φαγητό την ποιότητα της ανταμοιβής, δηλαδή προκαλεί ανηδονία (anhedonia), και έγραψε ότι οι συνάψεις της ντοπαμίνης μεταφράζουν τα αισθητηριακά σήματα σε ευχαρίστηση, ευφορία ή “yumminess” (Wise 1980, όπως το παραθέτει ο Berridge 2007).
Τα τρία πειράματα είχαν ένα κοινό σημείο που φαίνεται καλύτερα εκ των υστέρων, ότι μετρούσαν όλα πόσο δουλεύει το ζώο για κάτι, πόσο πατά τον μοχλό ή πόσο τρώει, και κανένα δεν μετρούσε απευθείας την ευχαρίστηση. Από την αρχή υπήρχε και η αντίρρηση ότι ένα φάρμακο που δυσκολεύει την κίνηση μιμείται την έλλειψη ανταμοιβής (Ettenberg και συν. 1981), αλλά η ιδέα ταίριαζε τόσο καλά με την καθημερινή εμπειρία, αφού η ντοπαμίνη ανεβαίνει με το φαγητό, το σεξ και τα ναρκωτικά (Berridge 2007), που κράτησε.
Η πρώτη ρωγμή
Όταν η ευχαρίστηση μετριέται απευθείας, δεν χάνεται όταν χάνεται η ντοπαμίνη. Το είδε πρώτος ο Kent Berridge, που ξεκίνησε μάλιστα το πείραμα με την αντίθετη προσδοκία. Στα τέλη της δεκαετίας του 1970 είχε βρεθεί ως φοιτητής από την Καλιφόρνια στο Sussex και λέει ότι οι δάσκαλοί του εκεί έδωσαν την κατεύθυνση στην καριέρα του (Sussex), που από τότε αφορά την ευχαρίστηση και την επιθυμία. Όταν άρχισε την καριέρα του ήταν πεπεισμένος ότι η ντοπαμίνη είναι ευχαρίστηση, «αγαπούσε» την υπόθεση, όπως λέει, και σχεδίασε τα πειράματα για να προσθέσει μία ακόμη ένδειξη υπέρ της (Hear This Idea). Στο άρθρο του 2007 γράφει ότι τα δεδομένα “soon forced a change of mind” (Berridge 2007), και για τη διάκριση ανάμεσα σε wanting και liking λέει σε άλλη συνέντευξη ότι ήταν “something we stumbled into” (Podcast Rex).
Η αλλαγή ήρθε από ένα εργαλείο και όχι από μια νέα θεωρία. Μέχρι τότε η ευχαρίστηση συμπεραινόταν από το πόσο δουλεύει ένα ζώο για φαγητό. Ο Berridge χρησιμοποίησε τη μέθοδο taste reactivity, που είχαν περιγράψει οι Grill και Norgren το 1978, και διαβάζει την ευχαρίστηση στο στόμα. Μια γλυκιά γεύση προκαλεί ρυθμικές κινήσεις της γλώσσας, μια πικρή προκαλεί ανοίγματα του στόματος (gapes), και το ίδιο μοτίβο υπάρχει σε βρέφη, πιθήκους, αρουραίους και ποντίκια. Οι κινήσεις ακολουθούν μάλιστα τον ίδιο κανόνα χρονισμού, κλιμακωμένο στο μέγεθος του ζώου, κάτι που οι ερευνητές το θεωρούν ένδειξη κοινού μηχανισμού (Berridge 2007).
Το 1989 ο Berridge, ο Terry Robinson και η Isabel Venier κατέστρεψαν με 6-OHDA την ντοπαμίνη στον πρόσθιο εγκέφαλο αρουραίων. Τα ζώα σταμάτησαν να τρώνε, όπως στο πείραμα του Ungerstedt, αλλά όταν τους έβαζαν γλυκό διάλυμα στο στόμα οι αντιδράσεις απόλαυσης δεν μειώθηκαν καθόλου, και οι ερευνητές, όπως γράφει ο Berridge, ξαφνιάστηκαν από το καθαρό «όχι». Μια επόμενη μελέτη με απώλεια έως 99% της ντοπαμίνης στον επικλινή πυρήνα και στο ραβδωτό έδωσε το ίδιο αποτέλεσμα (Berridge & Robinson 1998). Και το φάρμακο που μπλοκάρει τους υποδοχείς, όταν ελεγχόταν η επίδρασή του στην κίνηση, δεν έσπρωξε τις γεύσεις προς την αηδία.
Η ανάποδη δοκιμή έδωσε το ίδιο. Πέντε διαφορετικοί τρόποι να ανεβεί η ντοπαμίνη, μια γενετική μετάλλαξη, αμφεταμίνη μέσα στον επικλινή πυρήνα, αμφεταμίνη σε όλο το σώμα, ευαισθητοποίηση και ηλεκτρική διέγερση, δεν αύξησαν την απόλαυση του σακχάρου, ακόμη κι όταν αύξησαν την προσπάθεια του ζώου να το αποκτήσει. Η απόλαυση έχει άλλες διευθύνσεις. Τα οπιοειδή, τα κανναβινοειδή και οι βενζοδιαζεπίνες αυξάνουν τις αντιδράσεις απόλαυσης στο γλυκό, και σε σημεία με όγκο περίπου ενός κυβικού χιλιοστού, στον επικλινή πυρήνα και στο ventral pallidum, η διέγερση των μ-οπιοειδών υποδοχέων μπορεί να διπλασιάσει τις αντιδράσεις. Τα σημεία αυτά τα λένε hedonic hotspots, και για τη ντοπαμίνη δεν έχει βρεθεί κανένα ανάλογο (Berridge 2007).
Στους ανθρώπους η εικόνα ήταν παρόμοια, αφού οι ασθενείς με Parkinson, που έχουν χάσει ντοπαμίνη, βαθμολόγησαν τα γλυκά εξίσου ευχάριστα με τους υγιείς (Sienkiewicz-Jarosz και συν. 2005, όπως το παραθέτει ο Berridge). Το πιο εύγλωττο σημάδι της αλλαγής ήρθε όμως από τον ίδιο τον Wise, που σε συνέντευξη στο Science το 1997 είπε ότι δεν πιστεύει πια πως η ποσότητα της ευχαρίστησης που νιώθουμε είναι ανάλογη με την ντοπαμίνη στον εγκέφαλο (Wickelgren 1997, όπως το παραθέτει ο Berridge).
Μια ειρωνεία της ιστορίας είναι ότι το 2020, όταν το Sussex τον τίμησε με επίτιμο διδακτορικό, ο Berridge ήταν James Olds Distinguished University Professor στο Michigan, και έτσι ο άνθρωπος που αμφισβήτησε το «κέντρο ηδονής» κρατά έδρα με το όνομα εκείνου που το ανακάλυψε. Έμενε όμως ανοιχτό τι κάνει τελικά η ντοπαμίνη, αφού ζώα χωρίς αυτήν σταματούσαν να τρώνε. Εδώ μπαίνει η δεύτερη ιδέα.
Το σήμα της μάθησης
Την ίδια εποχή μια δεύτερη ιδέα έπαιρνε τη θέση της πρώτης, ότι η ντοπαμίνη δεν δίνει ευχαρίστηση αλλά διδάσκει. Το σήμα της δεν λέει «καλό», λέει «καλύτερο ή χειρότερο από ό,τι περίμενες», και αυτό το σήμα (reward prediction error) είναι ακριβώς ό,τι χρειάζεται ένα σύστημα για να μαθαίνει, αφού δεν μαθαίνουμε από ό,τι ήδη περιμέναμε αλλά από ό,τι μας εκπλήσσει. Την ίδια ιδέα είχαν διατυπώσει ως εξίσωση ήδη το 1972 οι Rescorla και Wagner, με τη μάθηση σε κάθε δοκιμή να είναι ανάλογη με το κενό ανάμεσα σε ό,τι περιμένει το ζώο και σε ό,τι έρχεται (Berridge 2007). Αυτό που έλειπε ήταν να δει κανείς το κενό μέσα στους νευρώνες.
Το είδε ο Wolfram Schultz. Μεγάλωσε στη Δυτική Γερμανία τη δεκαετία του 1950 χωρίς ενδιαφέρον για το σχολείο και την επιστήμη, σπούδασε ιατρική στη Χαϊδελβέργη (πτυχίο το 1972) και ως μεταδιδακτορικός πέρασε από το εργαστήριο του John Eccles στο Buffalo και, το 1976 και 1977, από το Karolinska της Στοκχόλμης, δίπλα στον Ungerstedt, τον ίδιο του πειράματος με το οποίο ξεκινήσαμε. Διάλεξε τους νευρώνες της ντοπαμίνης εξαιτίας της νόσου του Parkinson, όπου αυτοί χάνονται, και η πρώτη του δουλειά πάνω τους, με δραστηριότητα που σχετιζόταν με την κίνηση, δεν τον ικανοποίησε (Gruber Prize, βιογραφικό). Από το 1977 στο Fribourg της Ελβετίας κατέγραφε μεμονωμένους νευρώνες στον μεσεγκέφαλο πιθήκων που ήταν ξύπνιοι και έπαιρναν σταγόνες χυμού φρούτων.
Οι νευρώνες της ντοπαμίνης πυροδοτούνται όταν ο χυμός έρχεται απρόσμενα. Όταν ο πίθηκος έχει μάθει ότι ένα φως προαναγγέλλει τον χυμό, πυροδοτούνται στο φως και όχι πια στον χυμό. Και αν το φως εμφανιστεί και ο χυμός δεν έρθει, η πυροδότηση πέφτει ακριβώς τη στιγμή που ο χυμός περιμένεται (Schultz, Dayan και Montague 1997, CNS). Ο Schultz λέει ότι στην αρχή “we couldn’t believe this dopamine signal” (Gruber Prize). Τη μετάφραση του ευρήματος σε θεωρία την έκανε ο Peter Dayan, που είδε ότι η δραστηριότητα των νευρώνων ταίριαζε με ένα μέγεθος που ήδη χρησιμοποιούσαν στην τεχνητή νοημοσύνη, και το 2017 οι Schultz, Dayan και Dolan πήραν το Brain Prize για την ανάλυση του πώς ο εγκέφαλος αναγνωρίζει και επεξεργάζεται την ανταμοιβή. Η θεωρία χρησιμοποιήθηκε και για τον εθισμό, αφού ένα ναρκωτικό που ανεβάζει τη ντοπαμίνη κάθε φορά θα έδινε στον εγκέφαλο ένα υπερβολικά θετικό σφάλμα και θα τον έκανε να μαθαίνει υπερβολικά, δηλαδή ο εθισμός θα ήταν υπερμάθηση (Redish 2004, όπως το παραθέτει ο Berridge).
Ο Berridge δεν αμφισβητεί ότι οι νευρώνες ακολουθούν το σφάλμα πρόβλεψης. Αμφισβητεί ότι η ντοπαμίνη προκαλεί τη μάθηση, και το λέει με μια εικόνα. Ας φανταστούμε, γράφει, έναν ηλεκτροφυσιολόγο που συνεργάζεται με τον Pavlov και καταγράφει ένα νεύρο του σάλιου. Το νεύρο θα μάθαινε να πυροδοτείται στο κουδούνι πριν έρθει το φαγητό, όμως κανείς δεν θα έλεγε ότι η μάθηση γίνεται εκεί, γιατί το νεύρο απλώς δείχνει κάτι που έχει μάθει ο εγκέφαλος αλλού (Berridge 2007).
Τα πειράματα που φέρνει είναι δύο. Στο πρώτο χρησιμοποιεί ποντίκια που δεν μπορούν να φτιάξουν ντοπαμίνη (DD mice), και χωρίς καθημερινή δόση L-DOPA σταματούν να τρώνε και πεθαίνουν. Όταν δεν είχαν πάρει φάρμακο και είχαν σχεδόν μηδενική ντοπαμίνη, επέλεγαν τον σωλήνα με τη σακχαρόζη αντί του νερού, με προτίμηση ανάλογη με των φυσιολογικών ποντικιών, αν και έπιναν πολύ λιγότερο (Cannon και Palmiter 2003). Σε μια άλλη εκδοχή (Robinson και συν. 2005) τα ποντίκια εκπαιδεύτηκαν σε λαβύρινθο για τροφή με καφεΐνη αντί για L-DOPA, και την ημέρα της εκπαίδευσης διάλεγαν σαν τυχαία. Την επομένη, μόλις επανήλθε η ντοπαμίνη με L-DOPA, διάλεγαν σωστά από την πρώτη δοκιμή, με την ίδια επίδοση με ποντίκια που είχαν εκπαιδευτεί με L-DOPA, άρα είχαν μάθει χωρίς ντοπαμίνη. Στο δεύτερο πείραμα ποντίκια με την αντίθετη διαταραχή, με 170% περισσότερη ντοπαμίνη έξω από τα κύτταρα επειδή έχουν μόνο το 10% των μεταφορέων της, δούλευαν σκληρότερα για γλυκό αλλά δεν μάθαιναν γρηγορότερα από τα φυσιολογικά (Cagniard και συν. 2006, Yin και συν. 2006, όπως τα παραθέτει ο Berridge). Αν η ντοπαμίνη ήταν ο δάσκαλος, η έλλειψή της θα έσβηνε τη μάθηση και το περίσσευμά της θα την επιτάχυνε.
Η άλλη πλευρά απάντησε με εργαλεία που το 2006 δεν υπήρχαν. Η ομάδα της Patricia Janak χρησιμοποίησε οπτογενετική, δηλαδή έκανε τους νευρώνες ντοπαμίνης ευαίσθητους στο φως ώστε να τους ανάβει με λέιζερ τη στιγμή που θέλει. Στο πείραμα του blocking, ένα ερέθισμα που ήδη προβλέπει την ανταμοιβή δεν αφήνει ένα δεύτερο, που εμφανίζεται μαζί του, να μάθει τίποτα, γιατί δεν υπάρχει έκπληξη. Όταν οι ερευνητές άναψαν τους νευρώνες τη στιγμή της ανταμοιβής, σαν να υπήρχε έκπληξη, το δεύτερο ερέθισμα έμαθε (Steinberg και συν. 2013). Το αποτέλεσμα δείχνει ότι η σωστά χρονισμένη ντοπαμίνη μπορεί να διδάξει, και αυτό δυσκολεύει το επιχείρημα του Berridge ότι η αύξηση της ντοπαμίνης δεν επιταχύνει τη μάθηση.
Τα δύο ευρήματα δεν αναιρούν το ένα το άλλο, και αυτό είναι δική μου ανάγνωση και όχι συμπέρασμα των συγγραφέων. Ένα σήμα μπορεί να αρκεί για να διδάξει χωρίς να είναι ο μόνος δάσκαλος, και τα ποντίκια χωρίς ντοπαμίνη θα μπορούσαν να μαθαίνουν από άλλους δρόμους. Γι’ αυτό η ερώτηση που μένει δεν είναι αν η ντοπαμίνη μπορεί να διδάξει, αλλά τι κάνει όταν δεν διδάσκει.
Η επιθυμία
Ο Berridge και ο Terry Robinson πρότειναν ότι η ανταμοιβή δεν είναι ένα πράγμα αλλά τρία που συνεργάζονται, η απόλαυση (liking), η μάθηση και η επιθυμία (wanting), και ότι η ντοπαμίνη υπηρετεί κυρίως το τρίτο. Αυτό που κάνει το ονόμασαν incentive salience, και είναι η ιδιότητα που αποκτά ένα ερέθισμα, ένας ήχος, μια μυρωδιά, η όψη ενός μπισκότου, να γίνεται “motivational magnet”, μαγνήτης για τη συμπεριφορά. Η μάθηση λέει στον εγκέφαλο ότι ο ήχος προαναγγέλλει το μπισκότο, η ντοπαμίνη προσθέτει το τράβηγμα, και το τράβηγμα υπολογίζεται από την αρχή κάθε φορά που το ερέθισμα εμφανίζεται, με βάση όσα έχουμε μάθει και την κατάσταση του σώματος εκείνη τη στιγμή. Η τελευταία λεπτομέρεια είναι το κλειδί, γιατί σημαίνει ότι η επιθυμία μπορεί να αλλάξει χωρίς καμία νέα μάθηση. Ακόμη και ο Wise, ο πρώτος αντίπαλος, το έγραψε αργότερα με δικά του λόγια, ότι η ντοπαμίνη καθορίζει από στιγμή σε στιγμή “the drawing power” του μοχλού (Wise 2004, όπως το παραθέτει ο Berridge).
Η ιδέα ελέγχεται με ένα απλό κριτήριο, να αλλάξει η ντοπαμίνη όταν η εκπαίδευση έχει τελειώσει, την πρώτη φορά που το ζώο ξαναβρίσκει το ερέθισμα και χωρίς να του δοθεί ξανά η ανταμοιβή. Αν το ζώο τότε το θέλει περισσότερο, δεν το εξηγεί ούτε νέα μάθηση ούτε μεγαλύτερη ευχαρίστηση. Αυτό έκανε η Cindy Wyvell στο εργαστήριο του Berridge. Αρουραίοι έμαθαν πρώτα να πατούν μοχλό για σφαιρίδια ζάχαρης και, χωριστά, ότι ένας ήχος 30 δευτερολέπτων προαναγγέλλει ένα δωρεάν σφαιρίδιο. Όταν η εκπαίδευση τέλειωσε, κάποιοι πήραν αμφεταμίνη μέσα στον επικλινή πυρήνα και κάποιοι είχαν ευαισθητοποιηθεί με αμφεταμίνη εβδομάδες πριν. Στο τεστ δεν δόθηκε καμία ζάχαρη. Όταν ακουγόταν ο ήχος, οι αρουραίοι πατούσαν τον μοχλό τρεις φορές εντονότερα, με μια έξαρση που κρατούσε όσο ο ήχος και έσβηνε σε περίπου ένα λεπτό. Χωρίς ήχο, ή με έναν άλλο ήχο που δεν σήμαινε τίποτα, η αμφεταμίνη δεν άλλαζε τίποτα, και οι αντιδράσεις απόλαυσης στη γεύση της ζάχαρης δεν αυξήθηκαν (Wyvell και Berridge 2000, 2001, όπως τα περιγράφει ο Berridge). Η ντοπαμίνη δρούσε μόνο όταν υπήρχε ερέθισμα να δράσει πάνω του.
Η ίδια ομάδα, με την Amy Tindell και τον Wayne Aldridge, κατέγραψε 524 νευρώνες στο ventral pallidum, τον σταθμό που βρίσκεται λίγο πριν από την κίνηση. Ο αρουραίος άκουγε έναν ήχο 10 δευτερολέπτων, ύστερα ένα κλικ 1 δευτερολέπτου, και αμέσως μετά έπαιρνε το σφαιρίδιο. Ο πρώτος ήχος είναι αυτός που προβλέπει με τη μεγαλύτερη βεβαιότητα την ανταμοιβή και το κλικ δεν προσθέτει καμία πληροφορία, είναι όμως το ερέθισμα που βρίσκεται πιο κοντά στο σφαιρίδιο. Η αμφεταμίνη ενίσχυσε το σήμα επιθυμίας στο κλικ, κατά 150% σε σχέση με τον μάρτυρα όπως το περιγράφει ο Berridge, και δεν ενίσχυσε ούτε τον πρώτο ήχο ούτε το σφαιρίδιο. Η ευαισθητοποίηση έκανε το ίδιο και το αποτέλεσμα κράτησε εβδομάδες και μήνες χωρίς φάρμακο στον οργανισμό (Tindell και συν. 2005). Ο Berridge προτείνει, ως υπόθεση, ότι εδώ μπορεί να βρίσκεται ένας μηχανισμός για την προτίμησή μας στην άμεση ανταμοιβή, αφού η ντοπαμίνη φαίνεται να φουσκώνει την επιθυμία για ό,τι είναι πιο κοντά στον χρόνο.
Το ίδιο φαίνεται και από την ανάποδη πλευρά. Τα ποντίκια χωρίς ντοπαμίνη δεν τρώνε, και όταν η ντοπαμίνη επανήλθε με γονιδιακή θεραπεία μόνο στο ραβδωτό σώμα, έφαγαν αρκετά για να επιβιώσουν και κινήθηκαν. Ο Richard Palmiter, που τα μελετά, το περιγράφει ως ένα σήμα άδειας (permissive signal) που αφήνει τη συμπεριφορά να ξεκινήσει (Palmiter 2008). Στους ανθρώπους, ασθενείς με Parkinson που αναπτύσσουν σύνδρομο απορρύθμισης της ντοπαμίνης παίρνουν πολύ περισσότερη L-DOPA από όση τους έχουν γράψει, ακόμη και όταν τους προκαλεί ακούσιες κινήσεις, και δείχνουν κι άλλες εμμονές, όπως τον τζόγο ή το punding, δηλαδή την επαναλαμβανόμενη ενασχόληση με ασήμαντες δουλειές. Οι Evans και οι συνεργάτες του μέτρησαν με PET πόση ντοπαμίνη απελευθερώνεται στον επικλινή πυρήνα μετά τη δόση. Όσο περισσότερη ήταν, τόσο περισσότερο δήλωναν ότι θέλουν να πάρουν κι άλλο, ενώ δεν υπήρχε καμία σχέση με το πόσο δήλωναν ότι τους αρέσει η επίδραση (Evans και συν. 2006). Σε υγιείς εθελοντές, η προσωρινή μείωση της ντοπαμίνης με ένα ειδικό μείγμα αμινοξέων έριξε την επιθυμία για κοκαΐνη και άφησε σχεδόν ανεπηρέαστη την ευφορία (Leyton και συν. 2005, όπως το παραθέτει ο Berridge).
Ο Ηράκλειτος το είχε πει σε μία φράση, “θυμῷ μάχεσθαι χαλεπόν· ὃ γὰρ ἂν θέλῃ, ψυχῆς ὠνεῖται” (DK B85), ότι είναι δύσκολο να πολεμάς αυτό που ζητά η καρδιά σου, γιατί ό,τι ζητήσει το αγοράζει με την ψυχή (μετάφραση και πηγή). Ο Αριστοτέλης την παραθέτει στα Ηθικά Νικομάχεια διαβάζοντας τον θυμό ως οργή και προσθέτει ότι είναι ακόμη δυσκολότερο να πολεμήσεις την ηδονή (Ηθικά Νικομάχεια, βιβλίο Β), ενώ άλλοι ερμηνευτές δίνουν στη λέξη τη σημασία της επιθυμίας (Archai).
Το πιο εντυπωσιακό πείραμα είναι του 2013. Ένας μεταλλικός μοχλός που βγαίνει για λίγο από τον τοίχο του κλουβιού προαναγγέλλει στους αρουραίους ένα πολύ αλμυρό διάλυμα αλάτων της Νεκράς Θάλασσας, που το βρίσκουν απωθητικό, και μαθαίνουν να απομακρύνονται από τον μοχλό. Ύστερα οι αρουραίοι μπήκαν για πρώτη φορά σε κατάσταση ανάγκης για νάτριο και ξαναείδαν τον μοχλό, χωρίς να δοθεί αλάτι. Όρμησαν πάνω του, παρότι ποτέ δεν είχαν γευτεί αλάτι σε αυτή την κατάσταση και άρα ποτέ δεν το είχαν βρει ευχάριστο. Στο κύκλωμα της ντοπαμίνης (ventral tegmentum, nucleus accumbens, ventral pallidum, orbitofrontal cortex) είδαν αυξημένη ενεργοποίηση (Robinson και Berridge 2013). Ο πρώτος συγγραφέας το λέει έτσι: “The cue becomes avidly ‘wanted’ despite knowledge the salt always tasted disgusting” (ScienceDaily). Οι Παροιμίες το είχαν γράψει με τη δική τους εικόνα, ότι στον πεινασμένο κάθε πικρό είναι γλυκό (Παροιμίες 27:7), και ο Berridge προσθέτει ότι αυτό που αλλάζει δεν είναι η γεύση που θυμάται το ζώο αλλά ο υπολογισμός της επιθυμίας τη στιγμή που ξαναβλέπει το ερέθισμα.
Υπάρχει και ένα όριο που το λέει ο ίδιος ο Berridge. Δεν αρκεί να πούμε ότι η ντοπαμίνη είναι η επιθυμία, γιατί η αλυσίδα έχει και άλλους κρίκους, και η θεωρία του είναι, όπως γράφει, μια προσωρινή και σκελετική υπόθεση που χρειάζεται δουλειά σε πολλά σημεία (Berridge 2007). Η λαϊκή σοφία πάντως το ήξερε από την καθημερινότητα, αφού λέει ότι «η όρεξη έρχεται με το φαγητό», και ο Shakespeare βάζει τον Άμλετ να περιγράφει μια γυναίκα που κρέμεται από τον άνδρα της “as if increase of appetite had grown by what it fed on” (Hamlet, πράξη Α, σκηνή 2). Ο Berridge το λέει priming, και το ξεχωρίζει από τη μάθηση, αφού μια μικρή γεύση αρκεί για να ανεβάσει την επιθυμία για περισσότερη.
Δύο σήματα σε ένα μόριο
Σήμερα δεν υπάρχει νικητής ανάμεσα στις τρεις ιδέες, και η εικόνα που προκύπτει από τα νεότερα πειράματα μοιάζει με συμβιβασμό που κανείς δεν είχε σχεδιάσει. Η ντοπαμίνη φαίνεται να μεταφέρει τουλάχιστον δύο σήματα με διαφορετική ταχύτητα και διαφορετική δουλειά, ένα γρήγορο σήμα έκπληξης που διδάσκει και ένα αργό σήμα αξίας που ρυθμίζει πόσο θα προσπαθήσουμε.
Η πρώτη υπόδειξη ήρθε από το ίδιο τεύχος του Psychopharmacology του 2007. Οι Niv, Daw, Joel και Dayan πρότειναν ότι η ντοπαμίνη του υποβάθρου (tonic) αναφέρει τον μέσο ρυθμό ανταμοιβής του περιβάλλοντος, και ότι αυτός λειτουργεί ως κόστος ευκαιρίας, δηλαδή ως το τίμημα που πληρώνεις κάθε φορά που κάνεις κάτι πιο αργά απ’ όσο θα μπορούσες. Σε ένα πλούσιο περιβάλλον ο χρόνος είναι ακριβός και η αντίδραση πρέπει να είναι πιο ζωηρή (Niv και συν. 2007). Με αυτή την ανάγνωση η ντοπαμίνη δεν αποφασίζει μόνο τι θα κάνεις αλλά και πόσο γρήγορα.
Το 2016 οι Hamid, Berke και οι συνεργάτες τους μέτρησαν δευτερόλεπτο προς δευτερόλεπτο τη ντοπαμίνη στον επικλινή πυρήνα αρουραίων που αποφάσιζαν αν θα δουλέψουν για μια ανταμοιβή με μεταβαλλόμενη πιθανότητα. Η ντοπαμίνη ακολουθούσε μια εκτίμηση της αξίας της κατάστασης, δηλαδή πόση ανταμοιβή αναμένεται σύντομα, η αλλαγή της άλλαζε αμέσως την προθυμία του ζώου να δουλέψει, και την ίδια στιγμή λειτουργούσε και ως σφάλμα πρόβλεψης που ενισχύει τις επιλογές που προηγήθηκαν (Hamid και συν. 2016). Ο πρώτος συγγραφέας το σύνοψισε λέγοντας ότι η ίδια ντοπαμίνη εξηγεί και τη μάθηση για το τι θα κάνουμε αργότερα και την παρακίνηση, “getting fired up to go now” (Neuroscience News).
Το 2019 η ίδια ομάδα έκανε το πιο κομψό βήμα. Κατέγραψε στο ίδιο πείραμα και την πυροδότηση των νευρώνων ντοπαμίνης στο ventral tegmental area και την ντοπαμίνη που απελευθερώνεται στον επικλινή πυρήνα. Η πυροδότηση ακολουθούσε το σφάλμα πρόβλεψης, δηλαδή τη μάθηση, ενώ οι αργές αυξομειώσεις της ντοπαμίνης στον πυρήνα, που ακολουθούσαν την παρακίνηση, γίνονταν ανεξάρτητα από την πυροδότηση των κυττάρων. Οι συγγραφείς το λένε ότι “broadcast burst signals promote learning, while local control drives motivation” (Mohebi και συν. 2019). Το ίδιο μόριο, με άλλα λόγια, ελέγχεται με δύο τρόπους, και οι δύο παλιές ιδέες βρίσκουν η καθεμιά τη θέση της.
Και ο Berridge προχώρησε. Το 2011, με τον Kyle Smith και τον Wayne Aldridge, έδειξε στο ventral pallidum ότι ένα φάρμακο που διεγείρει τα οπιοειδή αύξανε την απόλαυση και το σήμα της επιθυμίας, ενώ ένα φάρμακο που διεγείρει τη ντοπαμίνη αύξανε μόνο την παρακίνηση, χωρίς να αλλάζει την απόλαυση ή το σήμα της μαθημένης πρόβλεψης (Smith και συν. 2011). Το 2023 υποστήριξε σε ανασκόπηση ότι σε ορισμένες καταστάσεις η επιθυμία αποσυνδέεται εντελώς από τις μνήμες και τις μαθημένες προβλέψεις της αξίας του αποτελέσματος (Berridge 2023).
Συναίνεση πάντως δεν υπάρχει. Ο ίδιος ο Berridge το παραδέχεται ήδη στο επίμετρο του άρθρου του 2007, ότι οι συνάδελφοι που παραθέτει ως ένδειξη ομοφωνίας μπορεί απλώς να είναι πιο ανοιχτόμυαλοι από εκείνον. Ο Peter Dayan, που είδε ότι το σήμα της ντοπαμίνης αντιστοιχεί σε σφάλμα πρόβλεψης, το έχει πει απλά, “Dopamine of course does not work alone” (British Neuroscience Association).
Τι μας κάνει να σταματάμε
Το σταμάτημα δεν είναι απλώς η επιθυμία που τελειώνει. Ο εγκέφαλος έχει πολλά φρένα που δουλεύουν σε διαφορετικό επίπεδο και με διαφορετική ταχύτητα, και κάθε φρένο μπορεί να ξεπεραστεί από τα υπόλοιπα, γι’ αυτό ένα γεύμα δεν τελειώνει ποτέ με μία αιτία.
Το πρώτο φρένο είναι ότι η τροφή που τρώμε χάνει την αξία της. Το 1971 ο Michel Cabanac έδειξε ότι το ίδιο γλυκό διάλυμα, που ένας νηστικός άνθρωπος το βρίσκει ευχάριστο, γίνεται λιγότερο ευχάριστο όταν ο ίδιος έχει φάει, και ονόμασε το φαινόμενο alliesthesia (Cabanac 1971). Η πτώση αφορά κυρίως το φαγητό που φάγαμε. Οι Barbara και Edmund Rolls έδειξαν το 1981 ότι η ευχαρίστηση από ένα φαγητό πέφτει περισσότερο απ’ ό,τι για φαγητά που δεν φάγαμε, και το ονόμασαν sensory-specific satiety (Rolls και συν. 1981). Την ίδια χρονιά 36 άνθρωποι έφαγαν ένα τρίτο περισσότερα σάντουιτς όταν τους πρόσφεραν διαδοχικά τέσσερις διαφορετικές γέμισεις, απ’ όσα όταν τους πρόσφεραν μία γέμιση σε όλο το γεύμα. Με τρία γιαούρτια που διέφεραν στη γεύση, στην υφή και στο χρώμα έφαγαν επίσης περισσότερο, ενώ με τρία γιαούρτια που διέφεραν μόνο στη γεύση (φράουλα, βατόμουρο, κεράσι) η ποικιλία δεν αύξησε την κατανάλωση (Rolls και συν. 1981).
Το φρένο έχει διεύθυνση στον εγκέφαλο. Σε πιθήκους, οι νευρώνες του δευτερογενούς φλοιού της γεύσης, στον οφθαλμικό προμετωπιαίο φλοιό (orbitofrontal cortex), που αποκρίνονται στη γλυκόζη, έπεφταν στο μηδέν καθώς το ζώο έτρωγε γλυκόζη ως τον κορεσμό, και τότε η συμπεριφορά του πιθήκου άλλαζε από άπληστη αποδοχή σε ενεργή απόρριψη. Η πτώση αφορούσε το φαγητό που είχε φαγωθεί και όχι ένα άλλο, για παράδειγμα τον χυμό φρούτων, ενώ ο πρωτογενής φλοιός της γεύσης δεν άλλαζε με τον κορεσμό, άρα η γεύση αναγνωρίζεται το ίδιο και αλλάζει μόνο η αξία της (Rolls, ανασκόπηση). Ο Orsino στη Δωδέκατη νύχτα το ζητά από τη μουσική με τα λόγια “Give me excess of it, that, surfeiting, the appetite may sicken, and so die” (Twelfth Night, πράξη Α, σκηνή 1), και οι Παροιμίες συμβουλεύουν όποιον βρήκε μέλι να φάει όσο του φτάνει, για να μη χορτάσει τόσο που να το βγάλει (Παροιμίες 25:16).
Το δεύτερο φρένο ενεργοποιείται πριν δαγκώσουμε. Οι νευρώνες AgRP του υποθαλάμου ανάβουν όταν λείπει ενέργεια και σπρώχνουν προς την τροφή. Οι Betley, Sternson και οι συνεργάτες τους έδειξαν σε ποντίκια ότι τα ζώα αποφεύγουν τα μέρη και τις γεύσεις που συνδέονται με την τεχνητή ενεργοποίηση αυτών των νευρώνων, δηλαδή ότι το σήμα της πείνας έχει αρνητικό πρόσημο, και ότι μαθαίνουν να προτιμούν ό,τι συνδέεται με το σβήσιμό του (Betley και συν. 2015). Ο Sternson λέει ότι τα αρνητικά συναισθήματα της πείνας βοηθούν να εξηγηθεί γιατί είναι δύσκολη η δίαιτα (Neuroscience News), και η λαϊκή σοφία το ξέρει, «το νηστικό αρκούδι δεν χορεύει». Ο διακόπτης αυτός δεν περιμένει το φαγητό. Οι Chen, Knight και οι συνεργάτες τους κατέγραψαν με οπτικές μεθόδους τους νευρώνες AgRP και POMC σε ξύπνια ποντίκια και είδαν ότι η όψη και η μυρωδιά της τροφής αρκούν για να σβήσουν τους πρώτους και να ανάψουν τους δεύτερους πριν από την πρώτη μπουκιά, και ότι το φαινόμενο εξαρτάται από την ευγευστία (palatability) της τροφής και από την κατάσταση θρέψης του ζώου (Chen και συν. 2015).
Το τρίτο φρένο είναι ο προμετωπιαίος φλοιός. Οι Todd Hare, Colin Camerer και Antonio Rangel έβαλαν σε μαγνητικό τομογράφο άτομα που έκαναν δίαιτα και τους ζήτησαν να αποφασίσουν πραγματικά αν θα φάνε διάφορα φαγητά, που είχαν βαθμολογήσει για γεύση και για υγιεινή. Η περιοχή vmPFC έδινε στο φαγητό μια αξία, και στους ανθρώπους που κατάφερναν να συγκρατηθούν η αξία αυτή περιλάμβανε και την υγιεινή, ενώ σε όσους δεν συγκρατούνταν περιλάμβανε μόνο τη γεύση. Η περιοχή dlPFC ενεργοποιούνταν όταν κάποιος συγκρατιόταν και συνδεόταν λειτουργικά με την vmPFC (Hare και συν. 2009). Ο Hare το περιγράφει λέγοντας ότι “The vmPFC works during every decision” (ScienceDaily). Σε επόμενη μελέτη άνθρωποι που δεν έκαναν δίαιτα συμπεριφέρθηκαν σαν τους επιτυχημένους, όταν κάποιος τους υπενθύμισε να προσέξουν την υγιεινή, και ενεργοποιήθηκε το ίδιο δίκτυο (Hare, Hakimi και Rangel 2014). Σε ελεύθερη διατύπωση, η αυτοσυγκράτηση εδώ δεν σβήνει την επιθυμία αλλά αλλάζει την τιμή του φαγητού, με την υγεία να μπαίνει στον λογαριασμό.
Το τέταρτο φρένο μαθαίνεται από τα λάθη και εξαρτάται κι αυτό από τη ντοπαμίνη. Οι Frank, Seeberger και O’Reilly μελέτησαν ασθενείς με Parkinson, με και χωρίς το φάρμακο που ανεβάζει τη ντοπαμίνη. Η εξήγηση που πρότειναν ήταν ότι χωρίς φάρμακο οι ασθενείς μαθαίνουν δύσκολα από τις επιβραβεύσεις και καλύτερα από τα αρνητικά αποτελέσματα, και ότι το φάρμακο διορθώνει το πρώτο αλλά εμποδίζει τις βυθίσεις της ντοπαμίνης που χρειάζονται για να μάθει κανείς από την αποτυχία (Frank και συν. 2004, συμπληρωματικό υλικό). Οι βυθίσεις αυτές μοιάζουν με αυτές που είδε ο Schultz στους πιθήκους όταν ο χυμός δεν ερχόταν.
Το πέμπτο φρένο είναι η απόφαση να φύγουμε. Στη θεωρία της βέλτιστης αναζήτησης τροφής, ένα ζώο που τρώει σε ένα κομμάτι γης πρέπει να φύγει όταν η τροφή εκεί πέσει στο μέσο επίπεδο όσων θα βρει αλλού. Οι Kolling, Behrens, Mars και Rushworth έδειξαν σε ανθρώπους με fMRI ότι δύο περιοχές κάνουν δύο δουλειές, η vmPFC τιμολογεί τις επιλογές που έχουμε μπροστά μας και ο πρόσθιος προσαγώγιος φλοιός (ACC) κρατά τη μέση αξία του περιβάλλοντος και το κόστος της αναζήτησης (Kolling και συν. 2012). Ο Shenhav και οι συνεργάτες του αμφισβήτησαν την ερμηνεία, δείχνοντας ότι η δραστηριότητα του ACC σε τέτοιες εργασίες ακολουθεί τη δυσκολία της επιλογής και όχι την αξία της αναζήτησης (Shenhav και συν. 2014). Το πέμπτο φρένο μένει λοιπόν ανοιχτό.
Όλα αυτά τα φρένα δουλεύουν καλά σε περιβάλλον που δεν έχει στηθεί εναντίον τους. Η δίαιτα της καφετέριας είναι το πείραμα που τα δοκιμάζει όλα μαζί.
Η δίαιτα της καφετέριας
Το πείραμα που ακολουθεί είναι διαφορετικό από όλα τα προηγούμενα, γιατί δεν αλλάζει ούτε ένα μόριο ούτε ένα νεύρο. Αλλάζει το περιεχόμενο του κλουβιού. Και επειδή το περιβάλλον είναι αυτό που σπρώχνει τους ανθρώπους να τρώνε περισσότερο απ’ όσο χρειάζονται, δείχνει την επιθυμία και τα φρένα των προηγούμενων ενοτήτων να δουλεύουν μαζί, το ένα εναντίον του άλλου.
Ο Anthony Sclafani σπούδασε ψυχολογία στο Brooklyn College (πτυχίο το 1966), έκανε διδακτορικό στη βιοψυχολογία στο Σικάγο με τον S. P. Grossman και γύρισε το 1970 στο Brooklyn College, όπου έμεινε, με χρηματοδότηση από τα NIH από το 1971 (Bartoshuk, APS Observer 2010). Η ιστορία του πειράματος ξεκινά με ένα ατύχημα. Ως μεταπτυχιακός φοιτητής είδε ότι παχύσαρκοι αρουραίοι με βλάβη στον υποθάλαμο έτρωγαν πρόθυμα Fruit Loops, ένα γλυκό δημητριακό, σε ένα καινούριο περιβάλλον. Μέχρι τότε πίστευαν ότι αυτά τα ζώα υπερέτρωγαν επειδή τους έλειπε το φρένο του κορεσμού, ενώ το εύρημα έδειχνε ότι είχαν αυξημένη όρεξη για νόστιμες τροφές. Μερικά χρόνια αργότερα ήθελε να μελετήσει παχύσαρκους αρουραίους χωρίς βλάβες στον εγκέφαλο, και για να παχύνει φυσιολογικούς αρουραίους τους έδωσε, εκτός από τη συνηθισμένη τροφή του εργαστηρίου, ό,τι θα αγόραζε κανείς από ένα σούπερ μάρκετ, μεταξύ άλλων Fruit Loops, μπισκότα με κομμάτια σοκολάτας και ζαχαρούχο γάλα. Ο ίδιος περιγράφει το αποτέλεσμα λέγοντας ότι τα ζώα “virtually ignored the lab chow and overate the supermarket foods to extreme obesity” (APS Observer). Η δουλειά δημοσιεύτηκε το 1976 (Sclafani και Springer 1976), και στη βιβλιογραφία η δίαιτα λέγεται και supermarket diet και cafeteria diet.
Το εύρημα επιβεβαιώθηκε. Οι Rolls, Rowe και Turner έδωσαν σε αρουραίους για 90 ημέρες μια μεικτή δίαιτα υψηλής ενέργειας, και οι αρουραίοι έγιναν υπερφάγοι και παχύσαρκοι. Όταν η δίαιτα αφαιρέθηκε και έμεινε μόνο η συνηθισμένη τροφή, κράτησαν το υψηλό βάρος, και 18 εβδομάδες αργότερα είχαν ακόμη περισσότερο βάρος και λίπος από τους μάρτυρες. Σε μια υποομάδα, πέντε εβδομάδες μετά την αφαίρεση, οι ερευνητές περιόρισαν την τροφή για 27 ημέρες ώσπου τα ζώα να φτάσουν το βάρος των μαρτύρων, και όταν τα άφησαν ξανά να τρώνε ελεύθερα, επέστρεψαν στο βάρος που είχαν πριν (Rolls, Rowe και Turner 1980). Για τη συζήτηση περί σημείου ρύθμισης του βάρους (set point) το τελευταίο στοιχείο είναι κρίσιμο.
Τι σχέση έχει όλο αυτό με τη ντοπαμίνη; Έχει τρεις συνδέσεις. Η πρώτη είναι ότι δεν φταίει μόνο η γεύση. Στις αρχές της δεκαετίας του 1980 ο Sclafani έκανε ένα πείραμα που το περίμενε απλό. Μια ομάδα αρουραίων έπαιρνε, εκτός από τροφή, ένα γλυκό διάλυμα σακχαρόζης 32% και μια άλλη ένα «άνοστο» διάλυμα Polycose 32%, ένα τροποποιημένο άμυλο. Και οι δύο ομάδες πάχυναν πολύ περισσότερο από τους αρουραίους με απλή τροφή και νερό. Ο Polycose τους άρεσε επειδή τον βρίσκουν νόστιμο με έναν δικό του υποδοχέα, και επιπλέον επειδή η ενέργειά του στο έντερο τους μάθαινε να προτιμούν ό,τι τον συνόδευε. Για να το δείξει, έφτιαξε τον «ηλεκτρονικό οισοφάγο». Όσο ο αρουραίος έπινε ένα σακχαρινούχο ποτό με ένα άρωμα, ας πούμε κεράσι, ένας υπολογιστής έστελνε Polycose κατευθείαν στο στομάχι του, και με ένα άλλο άρωμα, ας πούμε σταφύλι, έστελνε νερό. Ύστερα από λίγες εκπαιδεύσεις ο αρουραίος διάλεγε σε ποσοστό περίπου 90% το άρωμα που είχε συνδεθεί με τον Polycose, ακόμη και όταν δεν του έστελναν πια τίποτα (APS Observer). Εδώ μπαίνει η ντοπαμίνη. Όταν στον επικλινή πυρήνα έδιναν φάρμακο που μπλοκάρει τους υποδοχείς D1 της ντοπαμίνης την ώρα της εκπαίδευσης, το ζώο δεν μάθαινε την προτίμηση, ενώ το ίδιο φάρμακο δεν εμπόδιζε την έκφραση μιας προτίμησης που είχε ήδη μάθει (Sclafani, Touzani και Bodnar 2011). Η ντοπαμίνη χρειάζεται δηλαδή όταν το σώμα μαθαίνει ποιο άρωμα συνδέεται με θερμίδες, κάτι που δεν ταιριάζει ακριβώς ούτε με την καθαρά μαθησιακή ούτε με την καθαρά επιθυμητική ανάγνωση. Ο Berridge αναγνωρίζει άλλωστε ότι η ντοπαμίνη έχει έμμεσους ρόλους στη μάθηση, όπως η προσοχή και η παγίωση της μνήμης (Berridge 2007).
Η δεύτερη σύνδεση είναι ότι η ποικιλία νικά το φρένο του κορεσμού που είδαμε. Η Barbara Rolls το έδειξε και σε αρουραίους, που έτρωγαν περισσότερο όταν τους πρόσφεραν τροφή και τρία ενεργειακά πυκνά φαγητά (κράκερ, μπισκότα, σοκολάτα) απ’ όσο με τροφή μόνη ή με ένα μόνο από τα τρία (Rolls και συν. 1983, όπως τα περιγράφει η ίδια).
Η τρίτη σύνδεση είναι ότι η δίαιτα φαίνεται να αλλάζει το κύκλωμα που θέλει. Οι Paul Johnson και Paul Kenny, στο Scripps της Φλόριντα, έδωσαν σε αρουραίους για 40 ημέρες μια δίαιτα καφετέριας από μπέικον, λουκάνικο, cheesecake, κέικ, γλάσο και σοκολάτα, με πάντα διαθέσιμη τη συνηθισμένη τροφή. Οι ομάδες ήταν τρεις, με καμία πρόσβαση στη δίαιτα (9 αρουραίοι), μία ώρα την ημέρα (11) και 18 έως 23 ώρες την ημέρα (11). Οι αρουραίοι με την παρατεταμένη πρόσβαση έτρωγαν σχεδόν διπλάσιες θερμίδες, έπαιρναν από τη συνηθισμένη τροφή μόνο περίπου το 5% των θερμίδων τους και πάχυναν. Οι ερευνητές μέτρησαν και πόσο ρεύμα χρειάζεται ο αρουραίος για να δουλεύει για ηλεκτρική διέγερση του εγκεφάλου, δηλαδή με την τεχνική του Olds, και είδαν ότι το κατώφλι ανέβαινε σταδιακά όσο πάχαιναν. Το κύκλωμα της ανταμοιβής γινόταν λιγότερο ευαίσθητο, όπως συμβαίνει σε ζώα που παίρνουν πολλή κοκαΐνη ή ηρωίνη. Οι υποδοχείς D2 της ντοπαμίνης στο ραβδωτό ήταν λιγότεροι στα βαρύτερα ζώα. Όταν ένα φως είχε συνδεθεί με ηλεκτρικό σοκ στα πόδια, οι αρουραίοι με συνηθισμένη τροφή και οι αρουραίοι με μία ώρα πρόσβασης έτρωγαν λιγότερα από τη δίαιτα με το φως αναμμένο, ενώ οι αρουραίοι της παρατεταμένης πρόσβασης συνέχιζαν να τρώνε το ίδιο. Και όταν μείωσαν τους υποδοχείς D2 με έναν ιό, η μειωμένη ευαισθησία στην ανταμοιβή και η κατανάλωση που δεν σταματά ούτε με σοκ εμφανίστηκαν ήδη μετά από 14 ημέρες πρόσβασης (Johnson και Kenny 2010). Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι η υπερκατανάλωση εύγευστης τροφής προκαλεί “addiction-like neuroadaptive responses” στα κυκλώματα της ανταμοιβής. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τα NIH, ένα Bank of America Fellowship και το Landenberger Foundation, και οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν οικονομικές συγκρούσεις συμφερόντων.
Υπάρχει και μια λεπτομέρεια που οι ίδιοι σημειώνουν. Η κατανάλωση της δίαιτας είχε την τάση να μειώνεται με τον καιρό, κάτι που ερμηνεύουν ως ανοχή στην ευγευστία των τροφών, ενώ η προτίμηση για τη δίαιτα έναντι της συνηθισμένης τροφής έμενε σταθερά υψηλή. Στη γλώσσα του Berridge, ένα ζώο που συνεχίζει να προτιμά ένα φαγητό καθώς η ευχαρίστηση από αυτό πέφτει θυμίζει επιθυμία που ξεκόβει από την απόλαυση. Αυτή είναι δική μου ανάγνωση. Οι Johnson και Kenny ερμηνεύουν τα ευρήματά τους με όρους ανεπάρκειας ανταμοιβής και αρνητικής ενίσχυσης, και δεν έχω βρει πείραμα που να μετρά την incentive salience σε αρουραίους της καφετέριας. Η λαϊκή σοφία πάντως το λέει από παλιά με λίγα λόγια, ότι τα μάτια μας είναι μεγαλύτερα από το στομάχι μας.
Το φαγητό σήμερα
Η επιθυμία για φαγητό δεν ξεκινά μόνο από τη γεύση. Τα τελευταία χρόνια έγινε φανερό ότι το έντερο μιλά απευθείας με τον εγκέφαλο και ότι το σώμα μαθαίνει τι να θέλει από τις θερμίδες, όχι μόνο από τη γλύκα. Αυτό που έδειξε ο Sclafani με τον ηλεκτρονικό οισοφάγο έχει σήμερα νευρωνικό υπόστρωμα.
Το 2018 η ομάδα του Diego Bohórquez στο Duke βρήκε ότι κύτταρα του εντέρου σχηματίζουν σύναψη με το πνευμονογαστρικό νεύρο και μεταφέρουν σήματα από το εσωτερικό του εντέρου στο εγκεφαλικό στέλεχος μέσα σε χιλιοστά του δευτερολέπτου, με γλουταμινικό ως νευροδιαβιβαστή. Τα ονόμασαν neuropod cells (Kaelberer και συν. 2018). Το 2020 η ομάδα του Charles Zuker στο Columbia έδειξε σε ποντίκια ότι νευρώνες του πνευμονογαστρικού ενεργοποιούνται από σάκχαρο στο έντερο και όχι από τεχνητά γλυκαντικά, και ότι όταν το κύκλωμα αυτό σιγάσει, τα ποντίκια δεν αναπτύσσουν προτίμηση για το σάκχαρο (Tan και συν. 2020). Ο Zuker το λέει έτσι: “We need to separate the concepts of sweet and sugar” (HHMI, μέσω Newswise).
Στο Yale ο Ivan de Araujo έδωσε στα ποντίκια ένα ποτό που τα έκανε να γλείφουν, και ταυτόχρονα έστελνε στο στομάχι τους γλυκόζη ή γλυκαντικό. Η ντοπαμίνη ανέβαινε σε δύο περιοχές για δύο διαφορετικούς λόγους. Στο κοιλιακό ραβδωτό ακολουθούσε την ευχάριστη γεύση του ποτού, και στο ραχιαίο ακολουθούσε τη θρεπτική αξία του σακχάρου. Ακόμη και όταν η γεύση έγινε πικρή, η ντοπαμίνη στο ραχιαίο ραβδωτό ανέβαινε με το σάκχαρο στο στομάχι, και η ενεργοποίηση των κυττάρων αυτής της περιοχής αρκούσε για να κάνει τα ζώα να πίνουν ένα δυσάρεστο διάλυμα. Οι συγγραφείς το συνοψίζουν ότι το σάκχαρο στρατολογεί ένα κύκλωμα που δίνει προτεραιότητα στο “energy-seeking over taste quality” (Tellez και συν. 2016). Σημειώνω ότι η ραχιαία περιοχή είναι η ίδια που στα ποντίκια του Palmiter αρκεί να ξαναποκτήσει ντοπαμίνη για να ξαναρχίσουν να τρώνε.
Στους ανθρώπους η ιστορία είναι πιο θολή. Το 2001 οι Wang, Volkow και οι συνεργάτες τους ανέφεραν λιγότερους υποδοχείς D2 στο ραβδωτό δέκα παχύσαρκων ανθρώπων σε σχέση με μάρτυρες (2,47 έναντι 2,99), με σχέση ανάλογη με τον δείκτη μάζας σώματος (r = 0,84) (Wang και συν. 2001). Το 2008 ο Eric Stice και οι συνεργάτες του βρήκαν ότι σε παχύσαρκους η ενεργοποίηση του ραβδωτού από ένα milkshake ήταν μικρότερη απ’ ό,τι σε αδύνατους, ιδιαίτερα όσων είχαν μια παραλλαγή του γονιδίου των υποδοχέων D2, και ότι όσοι είχαν και τα δύο έτειναν να βάλουν βάρος μέσα σε έναν χρόνο, σε δείγμα που ήταν μόλις 17 άτομα (Stice και συν. 2008). Η ανάγνωση ήταν ότι οι άνθρωποι αυτοί τρώνε περισσότερο για να αντισταθμίσουν μια ανεπάρκεια ανταμοιβής. Το 2010 η ίδια ομάδα έδειξε ότι η αύξηση του βάρους συνοδεύεται από μειωμένη απόκριση του ραβδωτού στο φαγητό, και σημείωσε ότι οι παχύσαρκοι δείχνουν, αντίθετα, μεγαλύτερη ενεργοποίηση στις εικόνες φαγητού, δηλαδή διχοτόμηση ανάμεσα στην ανταμοιβή της κατανάλωσης και στην incentive salience των ερεθισμάτων (Stice και συν. 2010). Οι αρουραίοι των Johnson και Kenny δείχνουν ότι η ανεπάρκεια μπορεί να είναι συνέπεια της δίαιτας και όχι αιτία της. Το 2016 οι Kroemer και Small πρότειναν μια τρίτη ανάγνωση, ότι η μειωμένη απόκριση του ραβδωτού στα θρεπτικά ροφήματα δεν δείχνει ανηδονία αλλά μειωμένη μάθηση για την αξία των ανταμοιβών, και ότι αντανακλά “the fuel, not the fun” (Kroemer και Small 2016).
Η πιο πρόσφατη εξέλιξη είναι τα φάρμακα GLP-1, όπως η σεμαγλουτίδη. Οι ασθενείς περιγράφουν ότι χαμηλώνει ο «θόρυβος του φαγητού» (food noise), δηλαδή οι συνεχείς σκέψεις για φαγητό. Η καλύτερη ένδειξη που βρήκα είναι μια έρευνα που παρουσιάστηκε στο συνέδριο της EASD τον Σεπτέμβριο του 2025, και λέει ότι όσοι παίρνουν σεμαγλουτίδη αναφέρουν λιγότερο food noise, χωρίς να είναι γνωστό αν αυτό οφείλεται στην ίδια τη μείωση του θορύβου ή στην απώλεια βάρους (ScienceDaily). Σύμφωνα με δημοσίευμα, η έρευνα έγινε από τη Novo Nordisk, την εταιρεία που φτιάχνει τη σεμαγλουτίδη, και τη Market Track (The Well News).
Στον εγκέφαλο τα στοιχεία δεν συμφωνούν. Σε ποντίκια, η σεμαγλουτίδη μείωσε τις ανταμοιβές ζάχαρης που συλλέχθηκαν και τα γλειψίματα, και αύξησε τη δραστηριότητα των νευρώνων ντοπαμίνης στο ventral tegmental area την ώρα της κατανάλωσης αλλά όχι την ώρα του ερεθίσματος (Kooij και συν. 2025). Μια άλλη ομάδα ανέφερε, σε συνεδριακή ανακοίνωση του 2024 που δεν έχει περάσει από κριτές, το αντίθετο, ότι η σεμαγλουτίδη και παρόμοια φάρμακα μείωσαν την απελευθέρωση ντοπαμίνης στον επικλινή πυρήνα και την κατανάλωση (Jeffs και συν. 2024). Ο Berridge είχε γράψει ήδη το 2007 ότι σε ανθρώπους με ενεργοποιημένο το κύκλωμα η ζωντανή εικόνα της ανταμοιβής θα μπορούσε να υποκαταστήσει το ερέθισμα και να προκαλέσει επιθυμία (Berridge 2007). Ο θόρυβος του φαγητού ταιριάζει στην περιγραφή, αλλά η σύνδεση είναι δική μου και κανείς δεν την έχει δοκιμάσει. Μια μελέτη με PET που θα μετρήσει ακριβώς αυτό, ντοπαμίνη στα ερεθίσματα φαγητού και βαθμολογίες wanting και liking πριν και μετά τη σεμαγλουτίδη, έχει καταχωριστεί στο ClinicalTrials.gov, και δεν έχω βρει αποτελέσματα.
Στην άκρη της γνώσης
Η σύντομη απάντηση στο ερώτημα τι κάνει η ντοπαμίνη στην ανταμοιβή είναι ότι κάνει περισσότερα από ένα πράγματα, και αυτό που μένει είναι να χωριστεί ποιο ανήκει σε ποιο σήμα και σε ποια περιοχή. Ακολουθούν τα σημεία που δεν ξέρουμε ακόμη.
Δεν ξέρουμε αν η ντοπαμίνη είναι αναγκαία για τη μάθηση. Τα ποντίκια χωρίς ντοπαμίνη μαθαίνουν, ενώ τα πειράματα με το φως δείχνουν ότι η σωστά χρονισμένη ντοπαμίνη αρκεί για να διδάξει, και η απάντηση μπορεί να είναι ότι υπάρχουν πολλοί δάσκαλοι. Αυτό που θα το ξεκαθαρίσει είναι οι τεχνικές που μετρούν την ντοπαμίνη σε πραγματικό χρόνο και ταυτόχρονα την πυροδότηση των νευρώνων, όπως έκανε η ομάδα του Berke το 2019 με τρεις διαφορετικές μεθόδους μέτρησης της ντοπαμίνης (Mohebi και συν. 2019).
Δεν ξέρουμε ποια περιοχή κάνει τη δουλειά. Ο Berridge μιλούσε για τον επικλινή πυρήνα, ο Palmiter βρήκε ότι αρκεί το ραχιαίο ραβδωτό για να ξαναφάνε τα ποντίκια, και ο de Araujo βρήκε δύο περιοχές με δύο δουλειές. Ο ίδιος ο Berridge γράφει ότι τα λειτουργικά όρια ανάμεσα στις περιοχές δεν μπορούν ακόμη να χαραχτούν πλήρως (Berridge 2007).
Δεν ξέρουμε πόσο ισχύουν στους ανθρώπους. Σχεδόν όλα τα αιτιώδη πειράματα έγιναν σε αρουραίους και ποντίκια. Στους ανθρώπους έχουμε μικρά δείγματα, όπως τα δέκα άτομα της εργασίας για τους υποδοχείς D2, και συσχετίσεις, και το ίδιο εύρημα, οι λιγότεροι υποδοχείς D2, έχει τουλάχιστον τρεις ερμηνείες, ότι είναι αιτία, ότι είναι συνέπεια και ότι δείχνει μειωμένη μάθηση.
Δεν ξέρουμε αν η δίαιτα της καφετέριας δουλεύει μέσω της επιθυμίας. Δεν έχω βρει πείραμα που να μετρά την incentive salience σε αρουραίους που παχαίνουν με τέτοια δίαιτα, και η υπόθεση που διατύπωσα παραπάνω δεν έχει δοκιμαστεί. Το ίδιο ισχύει για τα φάρμακα GLP-1, όπου τα ευρήματα για τη ντοπαμίνη αντικρούονται και η μελέτη PET που έχει καταχωριστεί δεν έχει ακόμη αποτελέσματα.
Δεν ξέρουμε ποιο φρένο φταίει όταν δεν σταματάμε. Το φρένο του πρόσθιου προσαγώγιου φλοιού αμφισβητείται, και τα φρένα που είδαμε, ο κορεσμός ανά φαγητό, η πείνα που σβήνει, ο προμετωπιαίος φλοιός, έχουν μελετηθεί κυρίως ο καθένας χωριστά, από όσα βρήκα.
Και η ίδια η θεωρία της επιθυμίας είναι ημιτελής. Ο Berridge τη χαρακτηρίζει προσωρινή και σκελετική υπόθεση, και λέει ότι ένα από τα συστατικά της, το reboosting, προστέθηκε εκ των υστέρων για να εξηγηθούν τα δεδομένα του Wise και είναι κάπως ακατάστατο, αν και αναγκαίο. Δεν έχει επίσης απαντήσει στο ερώτημα του αν η ίδια ντοπαμίνη εξυπηρετεί και αρνητικά κίνητρα, τον φόβο και το στρες, και το αφήνει ρητά ανοιχτό (Berridge 2007).
Όποιος προσπαθεί να χάσει βάρος παίρνει από αυτή την ιστορία τρία πράγματα που ισχύουν όποιος κι αν κερδίσει τη διαμάχη. Το πρώτο είναι ότι η επιθυμία για ένα φαγητό δεν είναι απόδειξη ότι θα μας ευχαριστήσει, γιατί τα δύο ανήκουν σε διαφορετικά κυκλώματα. Το δεύτερο είναι ότι η επιθυμία ανάβει με ερεθίσματα, όψη, μυρωδιά, ήχο, και πιο πολύ όταν είμαστε πεινασμένοι. Το τρίτο είναι ότι τα φρένα του κορεσμού δουλεύουν ανά φαγητό, και ένα περιβάλλον με πολλά διαφορετικά, ενεργειακά πυκνά φαγητά τα παρακάμπτει, όπως στο πείραμα της καφετέριας και στα σάντουιτς των Rolls. Τα δεδομένα προέρχονται κυρίως από ζώα και από γεύματα στο εργαστήριο, και δεν λένε από μόνα τους τι πρέπει να τρώει κάποιος.
